[Gene of the Week] 신경 퇴행성 질환의 병원성 유전자 - TARDBP

독자분께서 학술연구 통찰력을 유지하고, 과학연구 효율을 향상할수 있도록 Cyagen 칼럼 “Gene of the Week”는 매주 인기 연구분야의 한가지 유전자를 소개하여, 유전자 기본정보, 연구개황과 응용배경 등을 자세히 소개해 드리오니 많은 관심 부탁드립니다. 오늘의 주인공은 근위축성측삭경화증, 전두측두엽 치매 등 신경 퇴행성 질환의 유발 유전자인 TARDBP 입니다.

유전자 기본 정보

비고: √로 체크된 것은 Cyagen AI Knock-Out Mouse Model eBank에서 이용할 수 있는 해당 모델을 나타낸다.

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TARDBP 유전자 연구 상황

TARDBP 유전자가 코딩한 TDP-43 (TAR DNA binding protein 43) 단백질은 DNA와 RNA와 모두 결합할 수 있어 세포 내에서의 RNA 전사, 선택적 스플라이싱과 mRNA의 안정성 조절 측면에서 중요한 역할을 한다. 사람들에게 알려진 것은 주요하게 해당 단백질의 집결과 유비퀴틴화로 형성된 단백질 봉입체가 근위축성 축삭경화증 ALS(amyotrophic lateral sclerosis)와 전두측두엽 치매 FTLD (frontotemporal lobar degeneration) 환자의 손상 부위 세포 내에서 측정될 수 있기 때문이다. 또한 약 1/3의 알츠하이머병 환자에게서도 TDP-43의 이상변화가 측정된다. 현재 가족성 ALS 병례에서 이미 40여개 TARDBP의 돌연변이가 검증되었다.

그림1. TDP-43 구조 및 질병 관련 돌연변이. 왼쪽에서부터 오른쪽으로 볼때, TARDBP는 101개 아미노산의 아미노 말단(NTD)이 있고, 그 다음은 2개의 RNA 식별구역(RNA recognition motifs, RRM), 91개 아미노산의 RRM1과 74개 아미노산의 RRM2이다. NTD 속에는 또 16개 아미노산 핵위치 신호(NLS), 11개 아미노산의 핵수송 신호구역(NES)이 각기 한개씩 있다. 마지막으로는 글리신이 풍부한 C말단이며, 미토콘드리온 위치구역(M1,M3과 M2)은 각자 다른 구역에 분산된다. 이외에 글리신이 풍부한 구역 내에는 글루타민산/아스파르트산이 풍부한 구역(Q/N)이 있다. 글리신이 풍부한 구역은 ALS 관련 돌연변이가 가장 빈번하게 발생하는 구역이다. 각자 다른 색상의 돌연변이 정보는 부동한 질병과 연관됨을 의미하는 바, sALS는 산발성 ALS 관련 돌연변이를 의미하고, fALS는 가족성 ALS 관련 돌연변이를 의미하며, FTLD는 전두측두엽 치매를 의미한다. 아래 쪽의 단백질 그림은 각기 TDP-43의 N단말, 2개 RNA 식별구 및 C단말의 3차원 구조를 나타낸다. 정보 출처: https://doi.org/10.3389/fnmol.2019.00025.

그림2. TDP-43의 기능. TDP-43이 세포핵에서 mRNA 관련 과정에 참여한다. 예를 들면 전사, 스플라이싱, RNA의 안정성 유지 및 miRNA와 lncRNA의 가공이다. 그것의 주요 기능은 세포핵에서 완성되지만 세포핵과 세포질 사이에서 왕복하기도 한다. 세포질에서 TDP-43은 stress particle과 리보핵산단백질(RNP) 수송 과립의 형성 및 후자의 번역 등 과정에 참여한다. https://doi.org/10.3389/fnmol.2019.00025.

ALS의 가족성 유전적 유전자 수량은 신경 퇴행성 질환 중에서 가장 많으므로 모델 종류 수량도 매우 많다. 하지만 유전자마다 돌연변이의 빈도수 또는 가족성 수량이 매우 적기에 Cyagen는 가장 흔한 SOD1, tdp-43 등에 대해 이미 상응한 질환 모델을 개발하였고 또 ALS 기타 관련 유전자를 대상으로 한 모델도 지속적으로 개발 중에 있다.

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References:

1. Prasad A, Bharathi V, Sivalingam V, Girdhar A, Patel BK. Molecular Mechanisms of TDP-43 Misfolding and Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Mol Neurosci. 2019 Feb 14;12:25. doi: 10.3389/fnmol.2019.00025. PMID: 30837838; PMCID: PMC6382748.

2. Kukreja L, Shahidehpour R, Kim G, Keegan J, Sadleir KR, Russell T, Csernansky J, Mesulam M, Vassar RJ, Wang L, Dong H, Geula C. Differential Neurotoxicity Related to Tetracycline Transactivator and TDP-43 Expression in Conditional TDP-43 Mouse Model of Frontotemporal Lobar Degeneration. J Neurosci. 2018 Jul 4;38(27):6045-6062. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1836-17.2018. Epub 2018 May 28. PMID: 29807909; PMCID: PMC6031584.