[Gene of the Week] 파킨슨병 병원성 유전자 - LRRK2

연구 방향을 조정하고 학술 연구에서 돌파구를 얻고 싶습니까? 논문 주제 선택에 대한 아이디어를 얻고 적중률을 높이고 싶으십니까? 그렇다면 연구 주제의 발전 추세와 미래 발전 방향을 이해해야 합니다! 독자분께서 학술연구 예민도를 유지하고, 과학연구 효율을 제고할수 있도록 Cyagen의 칼럼 “Gene of the Week”는 매주 인기 연구분야의 한가지 유전자를 소개하여, 유전자 기본정보, 연구상황과 응용 배경 등을 자세히 소개해 드리오니 많은 관심 부탁드립니다. 오늘 우리가 이야기 할 주인공은 파킨슨병과 관련된 LRRK2 유전자입니다.

유전자 기본 정보

비고: √표시는 Cyagen AI Knock-Out Mouse Model eBank에 해당 보존상태의 마우스가 있음을 의미한다.

LRRK2 유전자 연구 상황

LRRK2 유전자는 Leucine-rich repeat kinase(LRRK) 가족의 일원으로서, 그것은 코딩한 단백질은 ankryin반복구역, Leucine-rich repeat(LRR) 도메인, 키나제 도메인, dgf 모티프(motif), RAS 도메인, GTPase 도메인, mlk 도메인과 WD40 도메인을 갖고 있다. 가족성 PD에서 LRRK2의 돌연변이는 기타 유전자에 비해 흔이 볼 수 있다. 이외에 발병 연령, 질병 진행과 운동 증상 측면에서 lrrk2 연관성 PD는 산발성 PD와 구분하기 어렵다.

LRRK2 돌연변이와 관련된 기능 변화에는 소낭수송(vesicular transport)과 세포 골격 동역학, 자가포식과 리소좀 분해, 신경전달, 미토콘드리온 기능, 면역과 미세아교세포 반응의 변화가 포함된다. LRRK2와 관련된 파킨슨병 관련 가정의 분자 메커니즘과 퇴화 특징은 대부분 단일 유전자와 산발성 파킨슨병과 다름없다.

그림1. LRRK2의 구조와 기능. 단백질-단백질 상호작용과 관련된 구역은 노란색과 초록색이고, GTPase 기능과 관련된 구역은 자주색, 키나제 구역은 파란색이다. 초록색으로 표시한 LRRK2 돌연변이 위치는 명확한 병원성이 있음을 나타낸다. 

LRRK2는 ERK1/2와 Wnt신호통로와 밀접한 관계가 있다. LRRK2와 상기 2개 통로는 모두 세포핵 내의 기능에 영향을 미친다. 세포핵 외에서 LRRK2가 단백질 4E-BP1억제를 통해 증가한 단백질 번역 및 미토콘드리온 자가포식의 증가는 모두 자가포식/리소좀 스트레스의 상태로 이어진다. LRRK2는 세포 내 칼슘이온의 증가, ERK1/2 의존성을 활성화하는 자가포식 및 수상돌기 미토콘드리온의 감소를 촉진한다. LRRK2와 ERK1/2도 인산화 tau, 액틴과 튜불린 등을 통해 세포 속의 미세소관 동역학을 조절한다. LRRK2는 또 Wnt-β-catenin과 ERK1/2 의존의 유전자 전사 변화를 유발한다. 돌연변이한 LRRK2가 발현한 자가포식, 전사와 세포골격 효과는 ERK1/2 의존성의 신경원을 단축시킬 수 있으며, 변화된 엔도솜/소포 동역학은 시냅스 기능에 영향을 미친다.

그림2. LRRK2 신호 통로

인간 조직에서 LRRK2 유전자의 발현

그림3: 인간과 마우스의 LRRK2 유전자 mRNA 상대 발현량. LRRK2 유전자는 인류의 뇌에서의 발현이 기타 구역보다 높지 않았으나 신장과 비장에서 비교적 높은 발현량이 있다. 마우스에서 LRRK2 고발현 구역에도 신장과 비장이 포함된다. 하지만 인류와 마우스의 LRRK2는 폐에서도 매우 높은 수준의 발현량이 있다. 다만 마우스에서의 LRRK2는 기타 기관에 비해서도 비교적 높은 발현이 있다. (발현 정보는 직접 RPKM 데이터가 아닌 정규화의 상대값이다. 같은 종을 내부 비교해야 하며, 마우스와 인류 사이에는 비교성이 없다). 정보 출처: NCBI.

지난 세기 90년대, 최초의 파킨슨병 유발 유전자인 SNCA가 감정된 이래, 파킨슨병 발병 매커니즘에서 유전 요소의 역할이 점점 더 많은 주목을 받고 있습니다. Cyagen은 파킨슨병 유전 위험 연관 유전자 편집 마우스를 제공할 수 있으니 필요하시면 저희에게 연락 주시기 바랍니다.

Ready-to-Use Knock-Out (KO) 및 Floxed (cKO) Catalog Models

Cyagen의 AI Knock-Out Mouse Model eBank에서 다음과 같은 파킨슨병 관련 마우스 모델외에도 다른 질병 관련 마우스 모델도 제공합니다. 관심있는 유전자를 입력하여 원하는 마우스 모델을 찾아보세요.

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References：

1. Verma M, Steer EK, Chu CT. ERKed by LRRK2: a cell biological perspective on hereditary and sporadic Parkinson's disease. Biochim Biophys Acta. 2014 Aug;1842(8):1273-81. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.11.005.

2. Rideout HJ, Chartier-Harlin MC, Fell MJ, Hirst WD, Huntwork-Rodriguez S, Leyns CEG, Mabrouk OS, Taymans JM. The Current State-of-the Art of LRRK2-Based Biomarker Assay Development in Parkinson's Disease. Front Neurosci. 2020 Aug 18;14:865. doi: 10.3389/fnins.2020.00865.

3. Tolosa E, Vila M, Klein C, Rascol O. LRRK2 in Parkinson disease: challenges of clinical trials. Nat Rev Neurol. 2020 Feb;16(2):97-107. doi: 10.1038/s41582-019-0301-2. Epub 2020 Jan 24.