[Gene of the Week] 알츠하이머병 유발 유전자- TREM2

오늘 우리가 이야기 할 주인공은 바로 TREM2 유전자이다.

유전자 기본 정보

TREM2 Aliases: Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2, TREM-2, PLOSL2, Triggering Receptor Expressed on Monocytes 2

Related Diseases: Alzheimer's disease (AD), Nasu-Hakola disease (NHD), Frontotemporal Dementia (FTD)

*: √로 체크된 것은 Cyagen AI Knock-Out Mouse Model eBank에서 이용할 수 있는 해당 모델을 나타낸다.

그림1. 인간 및 마우스 TREM2의 유전자 구조이다. 인간 TREM2는 두 가지 단백질 발현 형태를 가지고 있는데, 긴 것은 intracellular domain을 포함하고, 짧은 것은 네 번째 엑손이 삭제되며 intracellular domain이 없다. 또한 기능도 다르다.

TREM2 유전자 연구 상황

TREM2 유전자(Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2)는 면역글로불린상과의 막관통 단백질을 암호화한다. TREM2는 뇌의 미세아교세포에 의해 생성되며 주로 미세아교세포의 생존과 활성화를 조절한다. TREM2 유전자는 나수-하코라병(Nasu-Hakola Disease, NHD), 알츠하이머병(Alzheimer Disease, AD) 및 전두측두엽치매(Frontotemporal dementia, FTD)와 같은 질병과 관련이 있으며 TREM2의 돌연변이는 알츠하이머병의 발병률을 정상 수준의 3배까지 증가시킬 수 있다.

TREM2의 주요 리간드는 APOE, HDL, LDL 및 Aβ이다. TREM2는 DAP12와 결합 시, 리간드에 의해 활성화되면 DAP12의 intracellular domain에서 ITAM의 인산화를 일으켜 세포 증식, 생존 및 염증 등 신호 통로를 조절한다.

그림2. TREM2의 신호 통로

현재까지 발견된 TREM2 돌연변이는 67가지가 있으며, 그 중 11개는 NHD의 원인이다. 40개는 AD와 관련이 있지만 이는 단 하나의 명확한 원인과 8개의 위험 요소가 포함된다. 또한 그 중 8개는 FTD의 원인이고, 3개는 위험 요인이다. Q33X는 위와 같은 질병의 공통적인 병원성 돌연변이다.

그림3. TREM2 단백질 구조 및 돌연변이 부위

Full-length TREM2는 ADAM에 의해 수용성 형태로 절단된 후 세포간극으로 들어가 미세아교세포를 활성화하여 세포의 생존능력을 향상시킨다. 절단된 후, TREM2의 정상적인 기능도 Aβ의 생성을 억제한다.

그림4. 수용성 TREM2(soluble TREM2, sTREM2)의 기능

References：

1. Gratuze M, Leyns CEG, Holtzman DM. New insights into the role of TREM2 in Alzheimer's disease. Mol Neurodegener.2018;13(1):66. DOI: 10.1186/s13024-018-0298-9. PMID: 30572908; PMCID: PMC6302500.
2. Zhong Li, Chen Xiao-Fen. The Emerging Roles and Therapeutic Potential of Soluble TREM2 in Alzheimer’s Disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 2019;11:329.DOI: 10.3389/fnagi.2019.00328   
3. Zhou Y, Ulland TK, Colonna M. TREM2-Dependent Effects on Microglia in Alzheimer's Disease. Front Aging Neurosci. 2018;10:202. DOI: 10.3389/fnagi.2018.00202
4. Ulland, T.K., Colonna, M. TREM2 — a key player in microglial biology and Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2018;14,667–675. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0072-1
5. TREM2 | ALZFORUM. (2020). Retrieved from https://www.alzforum.org/mutations/trem2