[Gene of the Week] 알츠하이머병 유발 유전자- PSEN1

유전자는 많은 인간 질병의 내부 요인이며 질병 관련 유전자에 대한 연구는 생명의학 연구 분야의 주류입니다. 질병 관련 유전자와 이러한 유전자의 정보를 빠르게 알 수 있는 방법은 무엇일까요? 연구자들의 시간과 에너지를 절약하기 위해 Cyagen은 새로운 프로젝트인 'Gene of the Week'를 시작하게 되었습니다. 매주 목요일마다 유전자를 하나씩 소개하여 매주 한 개의 유전자를 빠르게 이해할 수 있도록 도와 드리겠습니다.

오늘 우리가 이야기 할 주인공은 바로 PSEN1 유전자입니다.

유전자 기본 정보

1. 인간 PSEN1 유전자

Gene location：chromosome 14 (14q24.2)

Full length: spans 87 kb and includes 14 exons 

Values of amino acid: 467AA

Conservation: Nematodes, fruit flies, and all vertebrates

Cleavage product: Notch receptor, APP

Cell location: membrane protein

Protein molecular weight: ~53kd

Gene family: PSEN2

Related diseases: Alzheimer's disease (AD) , Pick's disease

2. 마우스 PSEN1 유전자

Gene location：chromosome 12 (12D1; 12 38.84cM)

Full length: spans 47kb and includes 12 exons 

Knockout (KO): nerve regeneration is impaired, and loss of neurons

Overexpression: No significant phenotype

Common models: 5×FAD, 3×Tg, APP/PS1

3. 랫드(rat) PSEN1 유전자

Gene location：chromosome 11 (11q11)

Full length: spans 217 kb and includes 18 exons 

Knockout (KO): no validation data

Overexpression: no information

Common models: APP21, APPKI, APPPS1

PSEN1 유전자 연구 상황

PSEN1(Presenilin-1)은 가족성 알츠하이머병과 관련된 유전자다. 이 유전자의 일부 돌연변이는 독성이 더 강한 Aβ 단편의 생성을 초래할 수 있다. 이 유전자에 의해 암호화된 단백질은 γ-secretase의 활성 부분이며 이 단백질 복합체는 Notch 수용체의 절단에 관여한다. 또한, PSEN1은 해마 척추 신경염(hippocampal vertebral neuritis)에서 시냅스전달물질의 방출에 관여한다.

현재 알려진 PSEN1의 돌연변이는 318개가 있으며 계속 업데이트되고 있다. 이 중 300 개는 알츠하이머 병과 관련이 있으며 일부는 전두측두엽치매, ALS 등과 같은 다른 신경 질환과도 밀접한 관련이 있다. 아래 그림에서 왼쪽은 N 말단 서열, 오른쪽은 C 말단 서열, 빨간색 원은 병원성 돌연변이, 노란색은 보호성 돌연변이, 파란색은 돌연변이를 하는 표현형이 불분명한 것을 의미한다. 화살표는 가능한 삭제 또는 삽입 돌연변이를 나타내며 다른 엑손에 의해 암호화된 단백질은 선으로 구분되어 있다.

그림1. PSEN1 돌연변이 분포

PS1의 기능은 γ-secretase 단백질 복합체를 형성하여 수행할 수 있거나 단독으로 기능을 수행할 수 있다. 현재 연구에 따르면 막 수용체 APP와 Notch는 모두 γ-secretase 복합체에 의해 절단된다. PSEN1은 단독으로 Wnt 신호 통로에서의 β-CateninNotch를 조절할 수 있고, 칼슘 신호를 조절하는 방식은 기존 칼슘이온통로와 결합하거나 자체적으로 소포체에서 칼슘이온통로로 작용할 수 있다. 또한 자가포식 과정에서 리소좀 관련 기능은 모두 PSEN1에 의해 조절되며 표현형은 시냅스의 가소성을 조절하는 역할을 한다.

그림2.  PSEN1 신호 통로

인간 조직에서 PSEN1 유전자의 발현

일반적으로 PSEN1은 뇌, 직장, 고환, 흉선과 비뇨 계통에서 많이 발현되지만 지방, 뼈, 심장, 난소, 비장과 위에서 발현량이 낮다.

그림3. PSEN1의 발현(relative expression values)

References:

1. Zhang S, Zhang M, Cai F, Song W. Biological function of Presenilin and its role in AD pathogenesis. Transl Neurodegener. 2013;2(1):15. DOI:10.1186/2047-9158-2-15
2. Walter J. Twenty Years of Presenilins--Important Proteins in Health and Disease. Mol Med. 2015 Oct;21 Suppl 1(Suppl1):S41-S48.

DOI:10.2119/molmed.2015.00163

3. Hardy J. Amyloid, the presenilins and Alzheimer's disease. Trends Neurosci. 1997 Apr;20(4):154-9. DOI: 10.1016/s0166-2236(96)01030-2. PMID: 9106355.