[Gene of the Week] 알츠하이머병 유발 유전자- APOE

유전자는 많은 인간 질병의 내부 요인이며 질병 관련 유전자에 대한 연구는 생명의학 연구 분야의 주류입니다. 질병 관련 유전자와 이러한 유전자의 정보를 빠르게 알 수 있는 방법은 무엇일까요? 연구자들의 시간과 에너지를 절약하기 위해 Cyagen은 새로운 프로젝트인 'Gene of the Week'를 시작하게 되었습니다. 매주에 유전자를 하나씩 소개하여 매주 한 개의 유전자를 빠르게 이해할 수 있도록 도와 드리겠습니다. 오늘 우리가 이야기 할 주인공은 바로 APOE 유전자입니다.

유전자 기본 정보

APOE Aliases: Apolipoprotein E, ApoE4, Apo-E, APO-E, Alzheimer Disease 2 (APOE*E4-Associated, Late Onset), AD2, LDLCQ5, Apolipoprotein E3, LPG

Related Diseases: Mutations cause Lipoprotein Glomerulopathy and Type 3 Hyperlipoproteinemia (HLP III); polymorphisms related to Alzheimer’s Disease (AD) and atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD); implicated in type II diabetes and ischemic stroke.

*: √로 체크된 것은 Cyagen AI Knock-Out Mouse Model eBank에서 이용할 수 있는 해당 모델을 나타낸다.

그림 1. APOE의 세 가지 isoforms: APOE2, APOE3 및 APOE4. 이 세 가지 isoforms의 차이점은 APOE 유전자 수준에서 두 부위의 변화에 있으며, 이것은 단백질 면에서 해석하면 이 두 부위(112번째 아미노산과 158번째 아미노산)가 시스테인(cysteine, Cys)인지 아르기닌(arginine, Arg)인지 여부이다. 한 염색체에 암호화된 두 APOE 부위는 모두 Cys라면 이 염색체가 APOE 2형이다. 112 번째 위치가 Cys이고 158 번째 위치가 Arg이면 이 apolipoprotein은 APOE3이다. 또한 둘 다 Arg인 경우 APOE4이다.

APOE 유전자 연구 상황

APOE 유전자는 Apolipoprotein E를 암호화하며chylomicron의 수송을 담당한다. 그것의 특정 간 및 말초 세포 수용체의 결합은 트리글리세리드가 풍부한 리포 단백질 성분의 정상적인 분해대사에 필수적이다. 이 유전자의 돌연변이는 가족성 지질 단백 혈증 또는 III 형 고지 단백 혈증 (HLP III)을 유발할 수 있다. 동맥경화증과 알츠하이머병도 이 유전자의 다형성과 밀접한 관련이 있다.

그림 2. APOE의 다형성 분포. APOE3/E3는 전체 인구의 거의 2/3를 차지하는 가장 높은 비율을 차지했고, 한 개 이상의 APOE4가 1/4로 뒤를 이었으며 나머지는 10%를 차지했다.

그림 3. APOE 다형성이 AD 유병률에 미치는 영향. APOE3 동형 접합 집단의 AD 발병률을 기준으로 했을 때, APOE4 집단에서 AD 발병률은 APOE3 동형 접합 집단보다 높았고, E4/E2 및 E4/E3 이형 접합체의 발병률은 각각 APOE3 동형 접합 집단의 2.6배와 3.6배였으며, 순수한 E4/E4의 AD 발병률은 15.5 배로 급증했다. E2는 AD 발병 확률을 줄일 수 있다.

그림 4. APOE별 생리적 특징. AD 외에도 APOE는 다발성경화증, 혈관성치매, 파킨슨증후군 등 신경질환과 함께 II형 당뇨병, 허혈성 뇌졸중, 심혈관질환 및 III형 고지혈증과도 관련이 있다.

인간 조직에서 APOE 유전자의 발현

그림 5. 인간 및 마우스 APOE 유전자 mRNA의 상대적 발현 수준. 간은 가장 많이 발현되는 기관이고 신장, 부신, 뇌 및 비장도 고도로 발현되는 조직이지만 난소와 태반의 발현은 사람과 생쥐의 발현에서 서로 다르다. (동종 내부 비교)

References：

1. Yamazaki Y, Zhao N, Caulfield TR, Liu CC, Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: pathobiology and targeting strategies. Nat Rev Neurol. 2019;15(9):501-518. DOI: 10.1038/s41582-019-0228-7.
2. Bos MM, Noordam R, Blauw GJ, Slagboom PE, Rensen PCN, van Heemst D. The ApoEε4 Isoform: Can the Risk of Diseases be Reduced by Environmental Factors? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019 Jan 1;74(1):99-107. DOI: 10.1093/gerona/gly226. PMID: 30321297.
3. Kockx, M., Traini, M. & Kritharides, L. Cell-specific production, secretion, and function of apolipoprotein E. J Mol Med96, 361-371 (2018). DOI: https://doi.org/10.1007/s00109-018-1632-y
4. Liu CC, Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nat Rev Neurol. 2013;9(2):106-118. doi:10.1038/nrneurol.2012.263