[Gene of the Week] 파킨슨병 병원성 유전자 - PRKN

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유전자 기본 정보

비고: √로 체크된 것은 Cyagen AI Knock-Out Mouse Model eBank에서 이용할 수 있는 해당 모델을 나타낸다.

PRKN 유전자 연구 상황

Parkin은 PRKN 유전자를 코딩한 것으로서, 해당 유전자의 길이는 138만 bp로, 인간의 가장 큰 유전자 중의 하나이다. 마우스와 랫드의 PRKN 유전자의 길이도 120만 bp 가량에 달한다. 인간의 Parkin 단백질은 465개 아미노산으로 구성되었으며, 해당 단백질은 일종의 E3유비퀴틴 연결효소로서, 죽음의 키스라 불리는 유비퀴틴을 소용없는 단백질에 부착시켜 단백질분해효소로 하여금 이를 식별하고 분해하게 한다. 인류와 마우스/랫드에서 PRKN 유전자의 길이는 비슷하지만 주요 형식의 RNA에는 큰 차이가 있다. 인류의 주요 전사물 길이는 랫드의 2.7배에 달하지만, 단백질의 아미노산 염기 수량은 일치하다.  

Prkn은 일종의 파킨슨병(PD) 열성 유전자이다. 즉, Prkn 유전자에게 열성 동형접합성이 나타나야만 인류는 병에 걸린다. 그림1은 Parkin 단백질의 상이한 구조와 돌연변이를 나타냈다. 왼쪽에서부터 오른쪽으로 각기 유비퀴틴 결합구역(UBL), 연결구역(Linker), Ring finger domain 0(RING0), 전형적인 구조 RBR(RING1-IBR-RING2)이며, 그 중이 REP 구조에는 시스테인이 풍부하다.

그림1. 인간에서 돌연변이한 위치, 빨간색은 병 유발 위치를 의미하고, 검은색은 영향 불명을 의미한다. DOI: 10.3233/JPD-160989.

PD에서 Parkin 단백질은 주요하게 미토콘드리온 기능, 칼슘이온 호메오스타시스, 시냅스 기능, 리소좀/단백질분해효소의 분해기능, 신경염증, 단백질접힘, 아폽토시스 및 산화와 입자 손상에 영향준다. Parkin 단백질은 또한 종양의 발생에서도 중요한 작용을 한다. 비정상적인 Parkin 단백질 기능은 성장증식 억제의 통제불능, 지속적인 증식 신호 활성화, 세포 에너지의 불균형, 세포 사망 억제, 유전체의 안전성 영향, 혈관 생성 유도 등을 초래한다.

그림2. Parkin이 파킨슨병과 종양에서의 역할. DOI: 10.1007/s12035-018-0879-1.

정상적인 상황에서 Parkin(PARK2)는 CyclinE와 기타 단백질에 유비퀴틴을 표기하여 단백질분해효소로 하여금 이를 분해하게 한다. 단백질 코딩 유전자 돌연변이로 인해 단백질 유전자 이상을 초래할 경우 유비퀴틴화 기능을 정상적으로 수행할 수 없으므로 일부 세포주기 단백질과 기타 기능성 단백질을 모이게 하며, 유사분열 조건을 갖춘 세포 내에서 반드시 이상 증식을 일으키게 되며, 유사분열을 할수 없는 신경원 내에서는 아폽토시스를 일으킨다(그림3).

그림3. DOI: 10.1007/s12035-018-0879-1에서 인용.

인간 조직에서 PRKN유전자의 발현

그림4: 인류와 마우스의 SNCA 유전자 mRNA 상대 발현량. 뇌조직과 고환에서 SNCA 유전자의 발현은 기타 조직에 비해 현저하게 높으며, 이외에 인류의 심장과 신장에서도 높은 발현이 있고 심지어 SNCA 유전자의 전통 연구 조직인 대뇌에서의 발현량을 초과한다. 또한 인류의 부신에서도 평균값 이상의 발현이 있다. (발현 정보는 직접 RPKM 데이터가 아닌 정규화의 상대값임. 같은 종을 내부 비교해야 하며, 마우스와 인류 사이에는 비교성이 없다). 정보 출처: NCBI.

지난 세기 90년대, 최초의 파킨슨병 유발 유전자인 SNCA가 감정된 이래, 파킨슨병 발병 매커니즘에서 유전 요소의 작용이 점점 더 많은 주목을 받고 있습니다. Cyagen은 파킨슨병 유전 위험 연관 유전자 편집 마우스를 제공할 수 있으니 필요하시면 저희에게 연락 주시기 바랍니다.

References：

1. Wahabi, K., Perwez, A. & Rizvi, M.A. Parkin in Parkinson’s Disease and Cancer: a Double-Edged Sword. Mol Neurobiol 55, 6788–6800 (2018). https://doi.org/10.1007/s12035-018-0879-1.

2. Truban, Dominika et al. ‘PINK1, Parkin, and Mitochondrial Quality Control: What Can We Learn About Parkinson’s Disease Pathobiology?’ 1 Jan. 2017 : 13 – 29.

3. Auluck PK, Caraveo G, Lindquist S. α-Synuclein: membrane interactions and toxicity in McGregor MM, Nelson AB. Circuit Mechanisms of Parkinson's Disease. Neuron. 2019;101(6):1042-1056.