희귀 질환 연구와 관련된 유전자 변형 마우스 모델 - 면역 체계의 희귀 질환

면역 체계는 생체 내의 질병 방어 시스템입니다. 면역 기관, 면역 세포 및 면역 활성 물질로 구성됩니다. 이 성분들은 함께 작용하여 면역 체계가 외부 병원체의 침입에 효과적으로 대응할 수 있도록 합니다. 면역 체계는 다양한 병원체와 유해 물질을 감지할 수 있으며, 정상적인 상황에서 이러한 물질을 생체 자체의 건강한 세포 및 조직과 구분할 수 있습니다. 그러나 유전자 이상은 면역 체계 장애를 유발하고, 원발성 면역 결핍증(PID), 자가 면역 질환 등의 면역 체계 질환을 유발하고, 면역 체계의 이상이나 면역 기능 상실을 유발할 수 있습니다. 이러한 희귀 질환 중 일부는 더 주의를 기울일 필요가 있습니다.

그림 1. 고전적 면역 반응의 맥락에서 본 원발성 면역 결핍 질환 (PID) [1]

일반 변이형 면역 결핍 질환(CVID)

일반 변이형 면역 결핍증(CVID)은 낮은 수준의 보호 항체와 감염 위험 증가, 특히 면역 글로불린(Ig) 감소를 특징으로 하는 원발성 면역 결핍 질환(PID) 입니다. 증상으로는 외부 침입자에 대한 높은 민감도, 만성 폐 질환, 위장관 염증 및 감염 등이 있습니다. CVID는 평생 지속되는 질병이며 면역 세포 결핍과 관련이 있습니다. 현재까지 알려진 발병 유전자는 주로 ICOS, TACI 및 T 세포 표면 단백질과 사이토카인 수용체를 암호화하는 기타 유전자가 포함됩니다 [2].

ICOS 유전자가 암호화하는 유도성 T 세포 자극 인자는 활성화된 T 세포에서만 발현되며 세포 간 신호 전달, 세포 증식, 성장 중심 형성, 면역 글로불린 개별형 전환, 기억 B 세포 발달에 중요한 역할을 합니다. 인간 T 세포의 ICOS 유전자의 동형접합 결실 유전자 변이는 CVID 발생을 유발할 수 있습니다[3]. 마우스에서 ICOS 유전자의 녹아웃은 면역 글로불린 이소타입 전환, 면역 글로불린 수준, T 세포 의존성 B 세포 반응, 인터페론 및 인터루킨 수준, 림프절 크기, 생체 중심 형성과 같은 기능의 이상을 포함하여 인간 CVID와 유사한 표현형의 출현으로 이어졌습니다[4-5]. 해당 마우스는 CVID 및 면역 체계, 특히 면역 글로불린 동형 전환 및 성장 중심 형성 연구에 널리 사용되고 있습니다.

그림 2 ICOS-KO 마우스의 T 세포 의존성 항원에 대한 초기 항체 반응 및 생체 성장 중심 형성에의 손상[5]

면역 결핍 15A/15B (IMD15A/B)

면역 결핍 15A (IMD15A)와 면역 결핍 15B (IMD15B)는 모두 IKBKB 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 원발성 면역 결핍증 (PID)입니다. IMD15A는 IKBKB 유전자의 돌연변이로 발생하며 비교적 늦게 발병합니다. 주요 증상으로는 반복적인 호흡기 감염과 림프구 감소가 있습니다. IMD15B는 IKBKB 유전자의 동형접합 돌연변이로 발생하며 유아기에 발병하는 것이 특징입니다. 환자는 항글로불린 혈증이 낮거나 전혀 없으며, 면역 세포의 분화와 활성화 기능이 손상되어[6] 생명을 위협하는 세균, 곰팡이 및 바이러스 감염이 발생합니다. 현재 두 질병 모두에 효과적인 치료법은 없으며 감염 예방 및 치료와 면역 체계를 강화하는 것만으로 관리됩니다.

IKBKB 유전자는 NF-κB 신호전달에 억제하는 IκB 키나아제 (IKK) 복합체의 β-서브유닛 (IKK-베타) 을 암호화합니다. NF-κB 경로는 암호화사이토카인, 세포 접착 분자, 면역 조절 분자, 성장 인자, 전사 및 성장 조절 인자 등을 조절해 면역 반응, 염증 반응, 세포 사멸, 종양 발생 등 다양한 생물학적 과정에 참여합니다. IKBKB 돌연변이는 항원 수용체와 관련된 T 세포와 B 세포의 활성화를 촉진합니다. 마우스의 경우 Ikbkb 유전자가 손실되면 표현형이 더 심해지며, 이는 심각한 간 변성과 세포 사멸 증가로 인한 배아 사망으로 나타납니다[7]. B 세포 특이적 Ikbkb 녹아웃은 B 세포 발달에 영향을 미쳐 성숙 B 세포의 수를 감소시킵니다[8]. 마찬가지로, T 세포-특이적인 Ikbkb 녹아웃은 말초 CD4 +및 CD8 +T 세포의 대량 감소를 초래하며, 이에 따라 IgE 농도가 낮아지고 T 세포-의존적 항체 반응이 지연됩니다[9]. 또한, 골수 특이적 Ikbkb 녹아웃은 호중구 및 대식세포 화학 및 호중구 모집을 손상시킵니다[10].

그림 3 T 세포 특이적 Ikbkb (Ikk2)-cKO 마우스는 조절성 및 기억 T 세포가 결핍[9]

CHUK 유전자는 IκB 키나아제 복합체 알파 서브유닛 (IKK-α)을 암호화하며, 이 유전자의 돌연변이는 태아 외피 증후군 (FES) 과 바트소카스-파파스 증후군 2 형(BPS2)질병을 유발합니다. FES는 두개골 및 안면의 기형, 타원형 기형, 탄력이 없고 발달이 불량한 사지가 비정상적이고 투명한 막으로 덮여 있는 태아 기형을 특징으로 합니다. BPS2는 하나 이상의 관절에 피부막이 생기고, 입술이 갈라지거나 또는 구개열, 손과 발의 기형 및 생식기 기형을 특징으로 합니다. 연구에 따르면 ChukKO 마우스는 주산기 치명적인 표현형과 병 모양의 신체 구조를 보이며, 팔다리와 꼬리 부분은 끈적한 표피 조직으로 덮여 있습니다. 또한, 인간 FES 질병의 표현형과 유사한 일부 골격 이상, 비정상적인 눈꺼풀 및 결막 발달, 비정상적인 배아 혈관 발달이 있을 수 있습니다[11-13]. 동시에 이 마우스는 B 세포의 수와 기능이 비정상적인 것으로 나타나며, 이는 면역 결핍을 의미합니다[14].

그림 4 Chuk-KO 마우스에서 관찰된 배아와 골격 발달의 심각한 결핍[14]

Cyagen 바이오사이언스 희귀 질환 연구 자원

유전자 변형 마우스

유전자 변형 마우스 모델은 희귀 질환 메커니즘 연구와 약물 개발 평가에 있어 중요한 역할을 합니다. Cyagen은 독자적으로 개발한 수천 종의 유전자 변형 마우스 균주를 보유하고 있으며 ICOS, IKBKB, CHUK 등 희귀 질환 연구를 위한 다양한 유전자 녹아웃 또는 조건부 녹아웃 마우스 모델을 제공할 수 있습니다. 동시에 연구 요구에 따라 전문화된 맞춤형 서비스를 제공하여 주제 연구를 가속화할 수 있습니다. 또한 연구의 요구 사항에 따라 맞춤화된 전문형 서비스를 제공하여 연구 속도를 가속화할 수 있습니다.

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희귀 질환 데이터 센터 (RDDC)

희귀 질환 유전자 치료 연합 이사장 단체인 칭화 주강 삼각구 연구원 인공지능 혁신 센터가 개발을 주도하고, 부이사장 단체인 Cyagen이 제공하는 생물 유전 기술 지원을 받는 희귀 질환 데이터베이스(이하 'RDDC')는 기존의 1.0 버전에서 2.0 버전으로 업그레이드되어 사용자에게 희귀 질환 정보를 제공하고 과학 연구자가 데이터 조회 및 데이터 마이닝에 대한 수요를 보다 잘 지원할 수 있습니다.

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C-NKG 중증 면역 결핍 마우스 모델

C-NKG 마우스는 심각한 면역 결핍 마우스입니다. Cyagen은 NOD-SCID 배경 균주에서 IL2RG 유전자를 녹아웃하여 독자적으로 개발하였습니다. 이 모델은 현재 면역 결핍의 정도가 높아 종양, 면역, 자가 면역성 질환, 면역 치료용 백신, GVHD/이식 및 안전성 평가 등의 연구에 우수한 모델로 평가받고 있습니다. 또한 Cyagen은 프로젝트의 요구에 따라, 인간의 면역 체계 재구성 및 인간 종양 세포 라인의 동종 이식 서비스도 제공할 수도 있습니다.

참고 문헌:

[1]Novodvorsky, P., & Allahabadia, A. (2017). Thyrotoxicosis. Medicine, 45(12), 766-773. 

[2]Peng XP, Caballero-Oteyza A, Grimbacher B. Common Variable Immunodeficiency: More Pathways than Roads to Rome. Annu Rev Pathol. 2023 Jan 24;18:283-310. 

[3]Yong PF, Salzer U, Grimbacher B. The role of costimulation in antibody deficiencies: ICOS and common variable immunodeficiency. Immunol Rev. 2009 May;229(1):101-13.

[4]McAdam AJ, Greenwald RJ, Levin MA, Chernova T, Malenkovich N, Ling V, Freeman GJ, Sharpe AH. ICOS is critical for CD40-mediated antibody class switching. Nature. 2001 Jan 4;409(6816):102-5. 

[5]Tafuri A, Shahinian A, Bladt F, Yoshinaga SK, Jordana M, Wakeham A, Boucher LM, Bouchard D, Chan VS, Duncan G, Odermatt B, Ho A, Itie A, Horan T, Whoriskey JS, Pawson T, Penninger JM, Ohashi PS, Mak TW. ICOS is essential for effective T-helper-cell responses. Nature. 2001 Jan 4;409(6816):105-9.

[6]National Center for Biotechnology Information. (n.d.). Severe combined immunodeficiency due to IKK2 deficiency. 

[7]Li Q, Estepa G, Memet S, Israel A, Verma IM. Complete lack of NF-kappaB activity in IKK1 and IKK2 double-deficient mice: additional defect in neurulation. Genes Dev. 2000 Jul 15;14(14):1729-33. 

[8]Pasparakis M, Schmidt-Supprian M, Rajewsky K. IkappaB kinase signaling is essential for maintenance of mature B cells. J Exp Med. 2002 Sep 16;196(6):743-52. 

[9]Schmidt-Supprian M, Courtois G, Tian J, Coyle AJ, Israël A, Rajewsky K, Pasparakis M. Mature T cells depend on signaling through the IKK complex. Immunity. 2003 Sep;19(3):377-89.

[10] Penzo M, Molteni R, Suda T, Samaniego S, Raucci A, Habiel DM, Miller F, Jiang HP, Li J, Pardi R, Palumbo R, Olivotto E, Kew RR, Bianchi ME, Marcu KB. Inhibitor of NF-kappa B kinases alpha and beta are both essential for high mobility group box 1-mediated chemotaxis [corrected]. J Immunol. 2010 Apr 15;184(8):4497-509.

[11] Hu Y, Baud V, Delhase M, Zhang P, Deerinck T, Ellisman M, Johnson R, Karin M. Abnormal morphogenesis but intact IKK activation in mice lacking the IKKalpha subunit of IkappaB kinase. Science. 1999 Apr 9;284(5412):316-20. 

[12] Takeda K, Takeuchi O, Tsujimura T, Itami S, Adachi O, Kawai T, Sanjo H, Yoshikawa K, Terada N, Akira S. Limb and skin abnormalities in mice lacking IKKalpha. Science. 1999 Apr 9;284(5412):313-6.

[13] Li Q, Lu Q, Hwang JY, Büscher D, Lee KF, Izpisua-Belmonte JC, Verma IM. IKK1-deficient mice exhibit abnormal development of skin and skeleton. Genes Dev. 1999 May 15;13(10):1322-8. 

[14] Enzler T, Bonizzi G, Silverman GJ, Otero DC, Widhopf GF, Anzelon-Mills A, Rickert RC, Karin M. Alternative and classical NF-kappa B signaling retain autoreactive B cells in the splenic marginal zone and result in lupus-like disease. Immunity. 2006 Sep;25(3):403-15.