질환 개요
장년기에 온몸이 ‘위축되고’, 계단을 오르기가 힘들어지고 느려지며, 손가락이 자주 뜻대로 움직이지 않고 음식을 집기 어려운 증상이 나타나면 케네디병일 수 있으므로 반드시 주의해야 합니다.케네디병은 루게릭병(근위축측삭경화증, ALS)과 마찬가지로 운동 신경세포 질환에 속합니다. 3-5년 내에 활동하거나 호흡할 수 없는 루게릭병 환자와 달리, 케네디병은 서서히 진행되기 때문에 느린 루게릭병으로 볼 수 있습니다. 사망에 이르지는 않지만 점차 사지의 무력화가 발생합니다.
그림1 케네디병이란
케네디병(Kennedy’s disease, KD)은 척추 및 구근 근위축증(Spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA)이라고도 하며, 성인에게 발생하는 X-연관 열성 패턴으로 유전되는 신경계 변성 질환입니다. Kennedy 등이 1968년에 최초로 보고하였습니다.
KD는 Xq11-12에 위치한 안드로겐 수용체(androgen receptor, AR)의 엑손(exon)1에 위치한 CAG 반복 서열이 증가함으로써, CAG가 암호화된 AR의 폴리글루타민(poly glut amine tract, Poly Q) 연쇄가 연장되어 발병됩니다. KD는 HD(헌팅턴병, Huntington's disease), 치상핵적핵 흑질위축, SCA(유전성 소뇌실조증, Spinocerebellar Ataxia)1,2,3,6,7,17형과 함께 PolyQ 질환에 속합니다. 하지만 다른 PolyQ 질환과 달리 KD는 유일한 X-연관 열성 패턴으로 유전되는 질환으로 발병률은 약 2.5/100000입니다. 만발성 질환으로 환자는 대부분 중년 남성이며, 임상 증상으로는 서서히 진행되는 대칭성 사지 근위부 및 구근의 근위축과 무기력이고, ‘남성 유선 발달’ 등 안드로겐 기능저하 증상을 동반합니다. 발병 후 KD 환자의 평균 생존 기간은 약 22~27년입니다. 발병 기간에 환자 삶의 질에 심각한 영향을 끼칠 수 있습니다[2].
그림2 케네디병 환자의 근육 상태[3]
발병 메커니즘
케네디병 발병의 분자적 기초는 AR의 엑손(exon)1에 위치한 삼핵산CAG의 비정상적 확장으로 인한 CAG에 의해 암호화된 PolyQ가 비정상적으로 응집됩니다. 정상인의 경우 AR에 위치한 CAG의 반복 횟수가 11-35회인 것과 달리, 케네디병 환자는 40-62회입니다.
케네디병은 CAG PolyQ 질환으로써 다른 PolyQ 관련 신경 변성 질환[헌팅턴병(HD), 여러 유형의 유전성 소뇌실조증(SCA)]을 관찰한 결과, CAG 반복 횟수는 질병의 중증도 및 발병 연령과 반비례 관계를 보이며, 즉 비정상적인 증폭이 많을수록 발병 연령이 낮아집니다. 케네디병의 신경전도 연구에서 CAG 반복 횟수와 발병 연령은 운동 위주인 환자와 감각 위주인 환자에서 현저한 차이를 보였습니다. 이는 CAG 반복 횟수가 많은 것이 운동 위주의 유형과 관련이 있는 반면 CAG 반복 횟수가 적은 것이 감각 위주의 유형과 관련이 있음을 나타냅니다[4].
그림3 케네디병의 발병 메커니즘[1]
임상 표현
1. 일반화학 검사
케네디병 환자는 혈중 내 크레아틴 키나아제(creatine kinase, CK)와 락트산 탈수소 효소(Lactate Dehydrogenase, LDH)가 어느 정도 상승하고, 테스토스테론(testosterone), 프로게스테론(progesterone), 난포자극호르몬(follicle-stimulating hormone, FSH), 황체 형성 호르몬(Luteinizing hormone, LH) 등 성호르몬 수치도 이상으로 관찰될 수 있으나, 요추천자 결과는 대부분 정상으로 나옵니다. 일부 환자는 고지혈증과 내당능 장애가 나타날 수 있습니다.
2. 전기생리검사：
신경전도 검사(nerve conduction study)에서는 지각신경활동전위(Sensory nerve action potential)의 진폭이 감소하고 지각신경 전도 속도가 느려질 수 있다는 소견이 관찰될 수 있습니다. 침근전도 검사(Needle EMG)에서는 대부분 말초 신경 손상이 나타나고, 진행성 및/또는 만성 신경차단(Neuropraxia)과 여러 자발전위(spontaneous activity)가 관찰되며, 운동단위 활동전위의 지속시간이 현저히 증가되고 심지어 높은 전위 값이 나타나며, 강하게 수축할 때 단상(monophase) 현상이 관찰됩니다. 단일 섬유 근전도 검사(single-fiber EMG)에서는 지터(jitter) 값이 뚜렷하게 증가하며, 활동 단위 수도 크게 감소되는 것이 관찰됩니다.
3. 근육 생검:
주로 신경학적 손상으로 나타나며 때로는 근질환(myopathic) 손상의 특징을 보일 수 있습니다.
4. 신경생검:
비복 신경 생검에서는 큰 유수신경섬유가 감소하고, 소량 섬유의 탈수초와 슈반세포(Schwann cell)의 변성이 관찰됩니다.
5. 유전자 검사:
대부분의 기존 문헌에서는 40회 이상의 CAG 반복을 진단 기준으로 사용했습니다. 2011년 유럽신경과학회연합(FENS)이 발표한 가이드라인에서는 35회 이상의 CAG 반복을 SBMA 진단 기준으로 제시했습니다. CAG의 비정상적인 증폭 횟수는 발병 연령 및 증상과 관련이 있으나, 질병의 진행과는 관련이 없습니다. 다른 돌연변이 유전자의 반복 증폭 질환과 유사하게 SBMA도 세대가 거듭될수록 CAG 반복 횟수가 증가되면서 증상 발현 시기가 빨라지고 증상이 심해지는 유전적 표현 촉진 현상(genetic anticipation)이 관찰됩니다[7].
그림4 케네디병에 걸린 환자의 유전자 검사에서 AR 유전자에 위치한 CAG 반복 횟수는 41회로 나옴.[6]
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*비고: RDDC 데이터 및 도구는 과학 연구용 참고로만 사용되며 의료 진단 및 평가의 최종 결론으로 사용될 수 없습니다.
참고 문헌 및 사진 출처:
[1]https://zhuanlan.zhihu.com/p/30578113
[2]鲁明. 肯尼迪病的研究进展[C]//.中华医学峰会暨中华医学会神经病学分会第八届全国中青年神经病学学术会议论文汇编.[出版者不详],2015:47-48.
[3]https://tieba.baidu.com/p/7279946603
[4]马俊芳,崔丽英,崔博.肯尼迪病的临床特点、发病机制和治疗进展[J].中华神经科杂志,2015,48(04):344-347.
[5]Grunseich C, Rinaldi C, Fischbeck KH. Spinal and bulbar muscular atrophy: pathogenesis and clinical management [J ].Oral Dis, 2014, 20 (1) : 6-9.
[6]俞立强,方琪,蒋觉安,许丽珍.肯尼迪病临床、病理及遗传学特点[J].临床神经病学杂志,2015,28(04):296-298.
[7]https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=109
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