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유전자 치료(gene therapy)란 표적 세포에 외인성 정상 유전자를 삽입해 결함과 비 정상 유전자로 인한 질병을 바로잡거나 보상하여 치료의 목적을 달성하는 것을 말한다. 현재 이미 암, 유전성 질환, 예를 들어 지중해 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈증, 혈우병 및 선천성 흑내장 등 다양한 질병에서 큰 치료 잠재력을 보여주고 있다.

 

암과 희귀병은 현재 유전자 치료 중 가장 많이 집중되고 또 현재 유전자 치료 중 임상연구가 가장 많은 두 개 분야이다. Pharma projects의 2018년 보고서에 따르면 현재 유전자 치료의 유형은 주로 암, 단일 유전자 희귀 유전병, 심혈관 질환, 전염병 등이다.

 

1. 유전자 치료의 유형

현재 유전자 치료에는 주로 세 가지 형식이 있다.

첫째는 정확한 유전자를 세포에 도입하여 잘못된 돌연변이 유전자를 대체하는 것이며;

둘째는 잘못된 유전자를 직접 수정, 즉 자주 말하는 유전자편집이며;

셋째는 체외에서 유전자 기술을 통해 세포를 수정한 후 수정한 세포를 인체에 도입하여 작용을 발휘하게 하는 것이다.

 

2. 유전자 치료 현황의 5 전략

종양의 유전자 치료는 오래전부터 낯선 화제가 아니며 현재 유전자 치료 전략은 주로 다음과 같은 5가지 방면에 있다. 그중에서 유전자 치환과 유전자 복구가 가장 이상적인 유전자 치료 방법이다.

 

(1) 면역 조절: 항체, 항원 혹은 세포인자의 유전자를 환자 체내에 도입하여 면역상태를 변화시킴으로써 질병을 예방하고 치료하는 목적을 달성한다. 예를 들어 백혈구 인터류킨(IL) 유전자를 종양 환자 체내에 도입하여 IL 수준을 높이고 체내 면역체계의 항종양 활성을 활성화시킴으로써 종양을 예방 치료하는 목적을 달성할 수 있다.

(2) 유전자 불활성화: 안티센스 RNA, 리보자임 또는 Nuclear peptide 등을 이용하여 일부 암 유전자의 발현을 억제하고 종양 세포의 증식을 억제하며 종양 세포의 분화를 유도한다. 이 기술을 이용할 경우 또 종양 세포의 약물 내성 유전자의 발현을 봉쇄하여 화학 치료 효과를 증가시킬 수 있다.

(3) 유전자 교체: 이와 같은 유전자 치료법에는 결함 유전자가 여전히 존재하며 현재 임상에서 주로 채택하고 있는 유전자 치료 방식이며 표적 유전자를 병변 세포나 다른 세포에 도입하여 발현 산물이 강화되거나 결함 세포 기능을 교정할 수 있다.

(4) 유전자 복구: 유전자의 비정상적인 부분을 부위 특이적으로 복구한다.

(5) 유전자 치환: 정상적인 유전자의 원위치로 질병 유발 유전자를 치환하여 세포내의 DNA가 완전히 정상 회복되게 한다.

 

3. 유전자 치료에는 어떤 방향들이 있는가?

총체적으로 유전자 강화, 유전자 침묵, 유전자 자살과 유전자 편집 등 네 가지로 나눌수 있다.

 

2.1 유전자 치료 연구 방향 1: 유전자 강화

만약 유전자에 돌연변이가 발생하거나 중요한 부분의 결실로 유전자 기능이 소실되어 질병을 초래하였을 경우, 사용하는 전략이 바로 유전자 강화(gene augmentation therapy)이며, 즉 정상 기능을 가진 유전자를 벡터를 통해 질병 조직이나 기관에 도입하고 정상 유전자의 발현 산물 보충을 통해 조직과 기관의 기능을 회복시키는 것이다.

 

이러한 질병의 대표적인 성공 사례는 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy,SMA)의 치료이며 SMA는 SMA1 유전자에 돌연변이가 생겨 정상적인 기능을 상실한 단백질의 발현에 의한 것이며, 따라서 정상 SMA1 유전자를 도입하는 방법이 가장 쉽게 생각할 수 있는 치료법이다. 다행히 SMN1 유전자의 cDNA가 길지 않아 AAV9 벡터에 적재할 수 있어 2019년 SMA에 대한 유전자 치료법이 FDA의 승인을 받았으며 가격은 비싸지만 치료 효과는 현재까지 아주 이상적인 편이다. 현재 이 전략은 주로 기능단백질(부족 부분 보충), 성장인자(우회적 포획), 세포인자 및 자식포 활성화(비정상 단백질의 빠른 소멸) 관련 유전자를 전달하는 데 사용된다.

 

2.2 유전자 치료 연구 방향 2: 유전자 침묵

질병이 유전자의 우성 돌연변이, 즉 유전자가 있어서는 안될 기능을 획득하여 세포나 조직기관의 기능 장애를 초래하였다면 우리가 해야 할 일은 바로 해당 돌연변이나 비정상 유전자의 기능을 억제하는 것이며 이와 같은 방법을 유전자 침묵(gene silencing therapy) 치료라고 한다. 여기에서 가장 전형적인 실례는 종양세포의 암 유전자 돌연변이로 구성적 발현이 발생하는 것이며 이는 유전자 치료의 방식을 통해 질병을 유발하는 유전자 기능과 발현을 억제할 필요가 있다. 헌팅턴병, 척수소뇌실조증(spinocerebellar ataxia, SCA)와 같은 많은 우성 시스틴축적증 등에 대해 현재 독성 단백질의 발현을 감소시키기 위한 다양한 RNAi치료법도 진행하였다. 물론, 앞서 언급한 ASO도 유전자 침묵의 기능을 가지고 있지만, 총체적으로 볼 때 siRNA, shRNA와 miRNA를 사용하는 방법이 더 강한 발현 억제 작용이 있으며 효과 시간도 더 길다.

 

시트룰린혈증은 각자 증상이 다른 두 가지 종류가 있으며, 또한 서로 다른 유전자 돌연변이(아르지니노호박산 합성 유전자의 돌연변이와 SLC25A13 유전자의 돌연변이)에 의해 발생한다. 두 가지 종류 모두 염색체 열성유전에 의해 발생한다. 유전자의 돌연변이로 인해 요소 순환 중에 일부 효소 결핍이 발생하고 혈액 내 시트룰린 수치 상승을 초래해 상응한 병증을 유발하게 된다. 폴리 시트룰린병은 잠재적으로 유전자 침묵 방식을 통해 치료할 수 있는 질병이다.

 

2.3 유전자 치료 연구 방향 3: 유전자 자살

자살 유전자 요법은 유전자 유도에 의한 VDEPT(gene directed enzyme prodrug therapy, VDEPT)라고도 하며 그 원리는 일부 박테리아, 바이러스와 진균 중의 유전자를 종양 세포로 전이시키는 것이며 해당 유전자 코드의 특이성 효소류는 원래 세포에 독성이 없거나 독성이 극히 낮은 약물 전구체를 종양세포 안에서 독성 산물로 대사시켜 이와 같은 세포들이 복제되지 못하고 죽게 한다. 예를 들어 폐암 연구에서 가장 많이 사용되는 티미딘키나아제 유전자/간사이클로비르 시스템(TK/GCV)와 시티딘데아미나아제/5-플루시토신 시스템이 바로 이 원리에 따른 것이다. 【1】

 

2.4 유전자 치료 연구 방향 4: 유전자 편집

유전자 치료에서의 유전자 편집 기술의 응용은 CRISPR/Cas9 기술의 발전과 밀접한 관계가 있다. 이 기술의 발전에 힘입어 유전자 편집 시간이 크게 단축되었고 비용이 크게 낮아졌으며 난이도도 급격히 줄어들었다. 이 기술은 유전자 치료 중 응용 범위가 아주 넓으며 열성 질병이나 우성 질병 막론, 질병 치료 유전자가 길거나 짧거나 막론, 체외나 체내를 막론하여 이론적으로 모두 유전자 편집의 방식으로 해결할 수 있다. 유전자편집은 또 4가지 전략으로 세분화할 수 있다.

 

 

현재 유전자 편집은 유전자 치료 중에서 연구 열의가 가장 높고 응용 전망이 가장 넓은 기술이다. 이 기술은 유전자 편집 도구인 CRISPR, TALEN나 ZFN을 이용하여 세포 DNA에 복구 유전자를 부위 특이적으로 삽입한다. 이 기술의 장점은 무작위로 유전자를 삽입하는 위험을 피면하면서도 복구나 삽입을 통해 치료 효과의 지속성을 보장할 수 있다는 데 있다.

 

다음 글에서는 유전자 편집 동물 모델과 유전자 치료에서 바이러스 벡터의 연구 사례를 결합하여 유전자 치료의 응용 진전 및 미래 발전에 대해 검토하고자 한다.

 

참고문헌:  

1. Zu L, Liu H, Chen J, Zhou Q. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2011;14(9):758-762. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2011.09.11

 

 

 

 

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