최근 몇 년 동안 각종 유전자 치료가 임상시험에 들어갔다는 소식이 끊임없이 전해지면서 관련 초창 또는 연구형 기업들도 많은 투자와 각광을 받아 꾸준히 성장하고 있다. 특히 미국이 희귀질환 약물 개발을 장려하고 있는 정책 환경에서 유전자 치료 기술에 의해 가장 쉽게 뚫릴 수 있는 질병 분야 중 하나로, 대다수 단일 유전자의 유전성 희귀질환에 대한 유전자 치료 약물 개발도 중요한 진전을 이뤘다.
세계보건기구(WHO)는 전체 인구의 0.65%～1%가 걸리는 질환을 희귀질환으로 정의했다. 발병률이 낮기 때문에 희귀질환은 ‘고아병', 해당 약물은 ‘고아약'으로도 불린다. 종류별 질병의 환자 수는 적지만 질병의 종류가 다양해 희귀질환 환자 수가 매우 많다. 세계적으로 3억 명에 달하는 희귀질환 환자가 있으며 이들의 치료 난제의 해결은 큰 의미가 있다.
희귀질환의 약 80%가 유전자 돌연변이에 의해 발생하기 때문에 유전자 치료는 병인에 최대한 초점을 맞출 수 있다. 따라서 본 문에서는 희귀질환의 유전자 치료 현황 및 사례 분석을 주로 소개한다.
유전자 치료는 우선 치료의 표적을 확정한 후에 유전자를 체내에 삽입해야 하며 따라서 유전자의 벡터를 필요로 한다. 현재 가장 많이 사용되는 것은 바이러스 벡터이다. 초기 임상 실험에서는 대부분 역전사 바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스 등이 사용되나 이처럼 전통적으로 사용되던 몇 가지 바이러스는 각자 한계와 안전 위험 문제때문에 현재 아데노연관바이러스(Adeno-associated virus, AAV)로 서서히 대체되고 있다.
아래 희귀질환 유전자 치료에 관한 사례는 모두 아데노연관바이러스를 이용한 유전자 요법이다.
뒤쉔 근육 영양장애(Duchenne muscular dystrophy, DMD)는 세계적으로 3500~5000명 남자아이 중 1명꼴로 환자가 발생하는 희귀적이고 치명적인 신경근육 유전병이다. 환자 증상은 보통 영유아기에 나타나기 시작하고 4살부터 근육 무기력 증세를 보이며 급속히 악화된다. 대부분의 환자는 12살까지 보행능력을 잃게 되어 휠체어를 이용해야 한다. 결국 호흡기능장애로 인한 호흡곤란이 심해져 통기 지원을 필요로 하며 심장 기능 상실로 인해 심부전증을 초래할 수 있다. 이 질환은 환자가 보통 20대에 사망할 정도로 보편적으로 치명적이다. 현재 DMD는 완치 방법이 없으며 물리치료와 교정수술은 증상 개선에만 도움이 될 뿐이다.
이 질환의 주요 원인은 디스트로핀(dystrophin)을 코딩하는 유전자의 돌연변이로, 이 유전자는 근섬유의 세포막을 유지하는 데 매우 중요하다. 따라서 유전자 요법은 환자를 치유할 잠재력이 있는 선택으로 여겨지고 있다. Pfizer(Sarepta Therapeutics)에서 최신 개발한 PF-06939926은 인간의 근육 특이성 프로모터에 의해 제어되는 미니 디스트로핀(mini-dystrophin)의 유전자 변형을 아데노연관바이러스9(AAV9) 벡터에 적재하여 이와 같은 바이러스를 환자에게 주입하는 연구 중에 있는 일종의 유전자 요법이다【1】. 이들은 환자의 근육세포에 트랜스펙션하여 일부 디스트로핀 기능을 가진 재조합 단백질을 근육에 생성시켜 DMD 환자의 질환 진전을 완화시켜 준다.
이 같은 유전자 치료의 장점은 그 어떤 종류의 DMD 유전자 돌연변이를 가진 환자에게 모두 효과가 있을 수 있다는 데 있다. AAV9 바이러스 벡터는 근육 조직 표적에 유전자 변형 전달 능력을 가지고 있으며, AAV 바이러스를 벡터로 하는 유전자 요법이 고효율적으로 근육 조직을 트랜스픽션시키는 능력도 이미 입증되었다.
척수성 근위축(Spinal Muscular Atrophy, SMA)은 희귀한 유전성 신경근육 질환이다. SMA는 운동 뉴런의 신속하고 불가역적인 상실을 초래하여 호흡, 삼키기와 기본운동을 포함한 근육 기능에 영향을 준다. 발병률은 약 만분의 1에 불과하나 치명적인 질병으로 치료를 해도 대부분 환아는 20개월을 초과하지 못하고 사망에 이르게 된다.
이 질병의 주요 원인은 환자 체내 SMN의 단백질이 코딩 유전자인 SMN-1의 기능 결핍으로 비정상 상태에 놓이게 되며 SMN 단백질은 운동뉴런의 생존에 매우 중요하다. 이 단백질이 부족하면 뉴런이 제대로 기능을 하지 못해 근무력을 초래하고 근육 운동이 느려진다. 이 병증은 크게 세 가지 유형으로 나눌 수 있으며 발병 지연형 SMA-2와 SMA-3, 그리고 가장 흔한 SMA-1형으로, 전체 사례의 약 60%를 차지한다.
유전자 요법인 Zolgensma(onasemnogene abeparvovec)가 세계 최초로 SMA를 치료하는 유전자 요법으로 승인을 받았다. 이 약물의 벡터는 아데노연관바이러스 벡터(AAV) 9형 바이러스를 적용하며 이는 AAV9형 바이러스가 혈뇌장벽을 관통할 수 있기 때문이다. 이 약물은 1차, 일회용 정맥주사 후 지속적으로 SMN 단백질을 발현하여 질병 진행을 차단하고 SMA의 근본적인 병인을 해결하므로 장기적으로 환자 생존의 질을 개선할 수 있을 것으로 기대된다.【2】
레베르선천성흑암시(Leber congenital amaurosis, LCA)는 일찍 발병하고 또 심각한 유전성 망막 병변이며 전 세계 유병률은 1/81,000~1/31,000으로 유전성 망막변성 질환의 약 5%, 어린이 선천성 양안맹의 10~20%를 차지한다.
현재 27종의 LCA 발병 유전자가 확인됐으며 이와 같은 유전자 돌연변이 환자는 전체의 70% 이상을 차지한다. 그중에서 레베르선천성흑암시 1형(LCA1)은 GUCY2D 유전자 돌연변이에 의해 발생한다. GUCY2D 유전자 돌연변이는 초기 및 심각한 시력 손상이나 실명을 초래할 수 있다. LGUCY2D 유전자는 인간 염색체 17p13.1에 위치하고, 그 코딩 산물은 구아닐산 고리화효소 1(retGCl)이며, GC1은 막관통단백질로 이 단백질은 망막추체, 간상세포의 세포핵 및 내절에 특이적으로 발현된다. GUCY2D 유전자 돌연변이 후 감광세포의 발달단계에서 지속적인 광 자극을 주는 것과 같아 유사 광선의 지속적인 조사 상황을 초래하여 광 감수기가 죽게 된다.
최신 안과 유전병에 관한 연구에서, Boyce 등은 구아닐산 고리화효소-1(GC1) 유전자 녹아웃 마우스를 이용하여 실험을 진행하였으며 이들은 GC1 유전자가 레베르선천성흑암시의 발병과 밀접한 관련이 있다는 사실을 밝혀냈다. GC1 유전자가 결핍될 경우 마우스에게 레베르선천성흑암시와 유사한 원추세포의 심각한 손상이 나타나고, AAV 바이러스 벡터를 이용하여 GC1 유전자가 지속적으로 발현될 경우 이미 손상된 원추세포의 기능을 일부 회복시킬 수 있었다. 이는 해당 유전적 질병의 치료에 새로운 발상을 제공했다. 【3】
희귀질환의 80% 이상이 특정 위치의 유전자 돌연변이에 의해 초래되며 일반적으로 종류별 질병 관련 유전자 돌연변이의 수는 수백 가지 이상이다. 만약 유전자 편집 방법을 통해 연구에 필요한 동물 모델을 구축하면 필수적으로 대량의 감정 및 표현형 분석 작업을 해야 한다. 허나 희귀질환은 15% 미만의 확률만 마우스 모델에서 인체의 표현형을 성공적으로 재현할 수 있어 이 또한 전세계 희귀질환 약물 개발이 직면한 중요한 도전의 하나다.
Cyagen 연구팀은 기존의 CRISPR Pro 기술에 힘입어 각 유형별 유전자 변형 마우스 모델의 제작- 유전자 녹아웃, 조건부 녹아웃, 인간화, 점 돌연변이 등을 빠르게 구현하기 위한 원스톱 희귀질환 약물 개발 플랫폼의 보완과 구축에 힘쓰고 있다. 또한, 자체 연구와 도입을 결합한 방식으로 암, 면역, 내분비, 심혈관, 신경 및 전염병 등을 지향한 약물 개발과 선별 동물 플랫폼을 구축하였으며 전 세계 CRO 및 신약 연구 기관에 고품질과 안정적인 동물 모델 및 이에 따른 약효 평가 서비스를 제공할 수 있어 질병 약물 개발의 진전을 가속화 할 수 있다. 마우스 모델 제작외에도 당사는 다년 간의 희귀질환 연구 경험과 성숙한 랫드 모델 제작 경험을 동시에 확보하고 있다. 지금까지 당사는 성공적으로 전 세계 연구자들을 위한 78,000개의 다양한 유형의 동물 모델을 제작하여 다양한 연구 수요를 충족시켰다.
References:
1. https://www.neurologylive.com/view/pf-06939926-safe-efficacious-dmd
2. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, Chiriboga CA, Saito K, Servais L, Tizzano E, Topaloglu H, Tulinius M, Montes J, Glanzman AM, Bishop K, Zhong ZJ, Gheuens S, Bennett CF, Schneider E, Farwell W, De Vivo DC; ENDEAR Study Group. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1723-1732.
3. Boye SE, Boye SL, Pang J, Ryals R, Everhart D, Umino Y, Neeley AW, Besharse J, Barlow R, Hauswirth WW. Functional and behavioral restoration of vision by gene therapy in the guanylate cyclase-1 (GC1) knockout mouse. PLoS One. 2010;5(6):e11306. DOI: 10.1371/journal.pone.0011306. PMID: 20593011; PMCID: PMC2892468.
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