유전자 치료란 일정한 방식으로 인체의 표적세포에 외인성 DNA 또는 RNA를 도입하여 환자의 유전자 결함을 교정하거나 보상하고 비정상적으로 발현되는 유전자를 억제하여 질병 치료의 목적에 도달하는 것을 말한다. 유전자 치료는 유전결함 질환 외에도 후천성 질병, 예를 들어 종양, 자가면역성 질환, 장기 이식 등의 치료에도 광범위하게 응용된다. 유전자 치료는 이론적으로 말하자면 많은 질환을 완치할 수 있지만 실험실에서 임상실험에 들어간 유전자 치료는 일부 예상밖의 문제로 또 유전자 치료에 먹구름을 드리웠다.
유전자 치료의 발전 과정은 3개의 역사 단계로 나눌 수 있다.
1974년 미국 국립보건원(미국 NIH)이 재조합된 DNA 조절에 대한 연구를 주도하기 시작했고 재조합 DNA 자문위원회(RAC)를 설립하고 재조합 DNA에 대한 모든 실험실 연구 프로젝트를 승인하였으며 식품의약국(FDA)과 공동으로 인간 유전자 치료에 대한 검토를 시작하고 일련의 규정을 제정하였다. 또한 유전자 치료는 체세포에만 적용할수 있고 생식세포에는 적용할수 없음을 지적하고 유전자 치료를 의사일정에 올렸다.
1989년 FDA는 벡터를 "표지 유전자"의 임상 시험에 도입하는 것을 승인했다. 1990년 2월 NIH의 Michael Blaese가 RAC에 제출한 임상 유전자 치료 방안이 통과되었다. 같은 해 9월 14일, Blease팀이 주도한 인류 역사상 최초로 승인된 제1차 유전자 치료가 성공적으로 시작되었다. 피험자는 아데노신 데아미나아제(adenosine deaminase, ADA) 결핍으로 중증 복합면역결핍병(severe combined immunedeficience, SCID)을 앓고 있는 4살 아이였다. 치료 시 환자를 면역격리상태에 두고 먼저 환아로부터 적정량의 백혈구를 채취하고 실험실 처리를 거쳐 정상인의 ADA 유전자를 삽입한 후 다시 환아 체내에 주입하였다. 치료 후 환아는 면역력이 뚜렷이 증대되어 더이상 병에 자주 걸리지 않았으며 정상적으로 학습과 생활을 할수 있게 되었다. 이 성공 사례는 유전자 치료의 연구와 발전에 강한 자신감을 갖게 했다. 【1,2】
유전자 치료 응용의 첫 성공 사례는 의학과 생물학 분야의 뜨거운 붐을 불러일으켰다. 미국을 예로 보면 수년 만에 100개 이상의 임상 계획이 FDA의 승인을 받고 임상시험에 들어갔다. 1999년 8월 5일까지 미국에서 332개의 유전자 치료 임상 프로그램이 승인을 받았고, 기타 국가는 중국 상하이 푸단(復旦)대학의 1개 프로그램(1991년 12월 2일 첫 혈우병 B 유전자 변형 치료 시행)을 포함하여 총 36개가 승인을 받았다. 【2】
1999년 18세의 선천성 효소 결함을 앓고 있는 18세 환자 Jesse Gelsinger가 펜실베이니아대학교 James Wilson 실험실이 주도한 시험적 아데노바이러스 유전자 치료를 받은 뒤 사망했으며 사망 원인은 아데노바이러스가 일으킨 면역반응이 중증 간염과 다발성 장기 기능쇠약을 초래하였기 때문이다. 이는 유전자 치료로 인한 첫 사망 사례이기도 하다. 【3】 이 때에 이르러서야 유전자 치료의 발전이 이성적인 정상 궤도에 접어들기 시작했고 사람들은 유전자 치료의 전망에 대해 냉정한 사고와 반성을 갖기 시작했다.
유전자 치료의 연구는 여러 학과와 다양한 기술과 연관되어 있어 분자생물학, 분자유전학 및 임상의학 등의 발전에 따라 유전자 치료가 임상에서 광범위하게 응용되었다. 현재 유전자 치료 범위는 이미 유전성 질환에서 종양, 전염병, 심혈관계 질병 등 분야로 확대되었다.
악성종양에서의 연구와 치료에 광범위하게 사용된 전략은 면역유전자, 자살유전자와 종양유전자 억제 치료 등이 있다. 예를 들면 2004년에 중국 국가식품약품감독관리국에서 승인한 최초 유전자 치료 제품의 생산 허가 문서- 재조합된 인간 p53 항암 주사; 2007년에 폐암 환자로부터 발견된 극피동물 미소관 APLP 4- 역형성 림프종 키나아제(echinoderm microtubule like 4-anaplastic lymphoma kinane, 4-ALK)는 crizotinib 라는 특이억제제의 연구와 개발을 크게 촉진했다.
단일 유전자 질환이란 한쌍의 대립유전자에 의해 통제되는 유전병을 말하며 그 종류가 총 6600여종에 달하고 또 매년 10~50 종의 속도로 체증되고 있어 단일 유전자 질환은 이미 인류의 건강에 상당한 위협을 조성하였다. 비교적 흔한 것으로 적색맹, 혈우병, 색소결핍증 등이 있다.
역사상 최초의 유전자 치료 사례가 바로 단일 유전자 질환에 속한다. 환자는 미국에서 온 4세 여자아이로 선천성 아데노신 데아미나아제(adenosine deaminase, ADA) 유전자가 결핍돼 있었다. ADA 유전자를 레트로바이러스성 벡터를 이용해 조혈 줄기세포에 도입한 뒤 환자 체내에 주입하여 유전자 결핍으로 인한 중증 복합면역결핍증(SCID)을 성공적으로 치유했다. 쉐징룬(薛京倫) 등 연구원이 중국에서 추진한 혈우병 B 유전자 치료 연구 및 실험적으로 연구 제작한 AAV2一hFIX 주사액도 혈우병 유전자 치료에 획기적인 진전을 가져왔다.
현재 심혈관 질환 분야의 유전자 치료는 주로 심근 및 하지 허혈의 혈관 형성 촉진, 급발성 협착 방지, 혈관 성형술이나 혈관 이식 후 재협착 방지, 혈관의 복원과 문합, 혈전 방지 등을 포함한다. 예를 들어 심혈관 유전자 치료의 선구자인 Isner등은 족배궤양 동반 파행환자의 하지에 혈관 내피성장인자(VEGF) 유전자인 PHVEGP165를 주입해 하지혈관 생성과 혈액 흐름을 촉진하여 임상증상을 크게 개선했다.
현재 감염성 질병의 유전자 치료는 주로 인체면역결핍바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV), 거세포 바이러스 등을 포함한다.
인간 유전체 프로젝트의 실시와 수많은 새로운 유전자의 발견 및 신기술의 발전에 따라 유전자 치료 범위도 크게 확대될 것이다. 현재 전통 의학으로는 치유할 수 없는 일부 난치병을 위해 온전히 새로운 치료 방향을 제공하였다. 그러나 유전자 벡터의 전달감염 효율이 너무 낮고, 부적절한 유전자 통합과 외생 유전자로 인한 면역반응은 줄곧 해당 연구 분야의 진전을 제약하고 있다. 유전자 치료에는 아직도 해결되어야 할 관건적인 기술 문제가 많이 남아 있다. 예를 들면, 고효율 향성 유전자의 벡터 도입을 어떻게 실현할 것인가? 외생 유전자 발현의 제어가능성을 어떻게 증대할 것인가? 임상의 실제 응용 중에 그 유효성을 어떻게 합리하게 평가하고, 동시에 안전성과 사회 윤리 등의 문제를 함께 고려할 것인가?
따라서 우리는 유전자 치료의 연구와 개발에 있어서 향후 추세를 기획할 수 있다.
(1) 비 바이러스 벡터 시스템: 비 바이러스 벡터의 생물 안전성이 비교적 좋고 특히 표적성 지질체, 표적성 폴리머 등 신제품의 출현이다. 후속적으로 전기 펄스, 초음파 등 신기술을 결합하여 도입 효율과 표적성을 높일 수 있다.
(2) 바이러스 벡터 시스템: 바이러스 벡터는 유전자 치료 분야에서 가장 광범위하게 사용되고 있으며 약 70%의 치료 프로그램에 바이러스 벡터를 사용하며 주로 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스 등을 포함한다. 바이러스 벡터는 각자 특징을 갖고 있어 후속적으로 질병 메커니즘에 따라 더 안전하고 효률적인 벡터를 구축할수 있다.
(3) 연구가 깊게 추진됨에 따라 유전자 치료 및 벡터와 도입 방식이 꾸준히 풍부해지고 유전자 치료의 안정성, 유효성과 안전성 등 문제가 연구 및 해결되며 유전자 치료의 임상 응용이 광범위하게 전개되면서 유전자 치료라는 이 새로운 기술은 반드시 근본적인 의학 혁명을 일으키게 될 것이라 믿어 의심치 않는다.
참고문헌:
1. Thompson L. The first kids with new genes. Time. 1993 Jun 7;141(23):50-3. PMID: 11652148.
2. Human Gene Marker/Therapy Clinical Protocols (Complete Updated Listings) [J]. Human Gene Therapy, 2000; 11(18)1 2543
3. Lehrman S. Virus treatment questioned after gene therapy death. Nature. 1999 Oct 7;401(6753):517-8. DOI: 10.1038/43977. PMID: 10524611.
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