‘행복의 착각’에서 엔젤만 증후군의 현실로: Ube3a KO 마우스가 드러낸 숨겨진 비극

엔젤만 증후군(Angelman Syndrome, AS)을 앓는 아이들은 자주 웃는 얼굴과 밝은 표정으로 인해 종종 ‘미소 천사’라고 불립니다. 하지만 이러한 밝은 웃음 뒤에는 복잡한 유전성 희귀 신경질환이 숨겨져 있어 발달에 중대한 영향을 미칩니다. 엔젤만 증후군은 심각한 언어 장애, 운동 기능 장애, 간질, 지적 장애 등의 특징을 보이며, 환자와 그 가족에게 평생에 걸친 고통을 안겨줍니다. 이 희귀 질환의 유전적 기전을 이해하는 것은 연구 발전과 효과적인 치료법 개발에 필수적입니다.

그림 1. 안젤만 증후군(AS) 환자: 미소 뒤에 숨겨진 절망. ^[1]

엔젤만 증후군의 유전학적 기전: UBE3A 유전자의 역할

엔젤만 증후군의 유전 기전은 매우 복잡하며, 주로 15번 염색체의 특정 부위(q11-q13)에 위치한 UBE3A 유전자의 기능 이상과 관련되어 있습니다. 일반적으로 인간은 부모로부터 각각의 염색체를 물려받고, 신체 대부분의 조직에서는 부계(paternal, Pat) 및 모계(maternal, Mat) 양쪽 UBE3A 유전자가 모두 정상적으로 발현됩니다. ^[2]

하지만 UBE3A 유전자는 특이한 유전자 각인으로, 뉴런에서 부계 유전자는 발현되지 않습니다. 이는 부계 유래 UBE3A 유전자 복사본이 UBE3A-ATS라는 Long non-coding RNA에 의해 억제되기 때문입니다. 해당 전사체(transcript)는 UBE3A gene locus에서 Reverse transcription 진행되어, 부계 UBE3A 대립유전자(allele) 침묵을 유도합니다. 이에 따라 뉴런에서는 모계 유래 UBE3A 유전자만이 발현됩니다. ^[3-4]

그림 2. 부계(Pat) 유래 UBE3A 유전자는 뇌 조직에서 유전체 각인(Genomic imprinting)에 의해 침묵화(Gene Silencing)됩니다. ^[4]

모성애의 부재: UBE3A 유전자 결실이 유발하는 병리 연쇄 반응

UBE3A 유전자가 인코딩하는 E3 Ubiquitin Ligase는 Ubiquitin-proteasome 분해 시스템의 핵심 효소로서, 타겟 단백질의 유비퀴틴화를 촉매하여 단백질 분해를 조절합니다. 이 과정은 세포 내 단백질 항상성(proteostasis)을 유지하는 데 매우 중요합니다. 특히 뉴런에서 UBE3A 단백질은 특정 단백질의 수준을 조절함으로써 시냅스 기능, 신경 신호 전달, 신경 발달에 영향을 미칩니다.^[5] 이에 따라 모계 유래 UBE3A 유전자의 기능 상실은 뇌에서 Ubiquitin-protein Ligase E3A (UBE3A)의 부족으로 이어지고, 이는 비정상적인 단백질 분해를 초래하며 신경 기능과 발달에 이상을 일으켜 결국 엔젤만 증후군을 유발합니다.

UBE3A 기능 이상을 유발하는 메커니즘

UBE3A 유전자 기능 이상은 주로 다음과 같은 원인에서 비롯됩니다:

• 모계 염색체 결실(Maternal Chromosomal Deletion): 

엔젤만 증후군의 가장 흔한 병인으로, UBE3A 유전자를 가진 모계 염색체 일부가 결실됩니다.

• UBE3A 유전자 돌연변이(UBE3A Gene Mutation): 

모계 UBE3A 유전자에서 Point Mutation, 유전자 삽입 또는 유전자 결실이 발생하여 유전자 기능이 상실됩니다.

• 부계 유래 단친성 이염색체(UPD): 

환자는 두 개의 부계 15번 염색체를 물려받아 기능성 모계 UBE3A 유전자가 완전히 결실됩니다.

• 유전자 각인 결함(Imprinting Defect): 

모계 UBE3A 유전자의 비정상적인 임프린팅(imprinting) 조절로 인해, 원래 활성화되어야 할 모계 유전자가 침묵(silencing)되어 발현되지 않습니다. ^[6]

그림 3. 엔젤만 증후군의 주요 발병 기전 ^[6]

다양한 접근법을 통해 엔젤만 증후군 치료 발전에 새로운 희망을 제시합니다.

엔젤만 증후군은 인종이나 성별과 관계없이 약 12,000명에서 20,000명 중 1명 비율로 발생하는 희귀 질환입니다.^[7] 현재까지 엔젤만 증후군에 완치법이 없으며, 치료는 통합 재활을 중심으로 진행되며, 증상 완화와 삶의 질 향상을 목표로 합니다. ^[8]

현재 엔젤만 증후군 치료 연구는 지속적인 효과, 정밀한 조절 및 안전성을 중심으로 이루어지고 있으며, 일부 치료법은 임상 시험 단계에 있습니다. 주요 접근 방식은 다음과 같습니다:

• 유전자 치료: 

바이러스 벡터를 이용하여 기능성 UBE3A 유전자를 도입합니다.

• 부계 유전자 재활성화:

ASOs(안티센스 올리고뉴클레오타이드), Targeted Gene Editing을 통해 침묵된 부계 UBE3A 유전자의 발현 억제 RNA를 타겟으로 하여 유전자 침묵을 해제합니다.

• 신경 경로 조절:

OV101과 같은 화합물을 통해 신경 활동을 조절합니다.

• 증상 관리:

항경련제와 기타 보조 치료법의 최적화. ^[9–11]

그림 4. 엔젤만 증후군을 위한 빠르게 발전 중인 주요 치료 전략. ^[11]

Human-Mouse Homology: 질환 연구에 중요한 역할을 하는 Ube3a KO 마우스

인간과 마우스의 UBE3A 유전자 영역은 높은 유사성을 보이는 이점에 있어, 마우스에서도 부계 유래 Ube3a 유전자가 유전자 각인(Genomic imprinting)에 의한 침묵화(Gene Silencing) 현상이 존재합니다. 이러한 특성 덕분에, 연구자들은 마우스 모델을 활용하여 인간 엔젤만 증후군을 더욱 효과적인 시뮬레이션을 진행할 수 있습니다.^[12]

현재 가장 널리 사용되는 AS(엔젤만 증후군) 마우스 모델은 Beaudet 연구실에서 개발된 모계 Ube3a-deficient 마우스(Ube3am−/p+)입니다. 이 모델은 인간 엔젤만 증후군(AS)과 매우 유사한 표현형을 보이며, 주로 운동 기능 장애, 인지 장애, 간질 발작 민감성, 수면 장애 및 불안 관련 행동 등을 나타냅니다.^[13] 해당 모델은 인간 엔젤만 증후군(AS)의 genotype 및 phenotype와 유사한 시뮬레이션을 진행하여, 발병 기전 및 치료법 연구의 핵심 연구 모델로 자리잡고 있습니다. 이러한 마우스 모델은 현재까지 질환 연구, 유전자 치료 평가, 약물 스크리닝, 조기 중재(intervention) 연구 등 다양한 분야에서 널리 사용되고 있습니다.^[13-14]

그림 5. 엔젤만 증후군 연구에서 일반적으로 사용되는 마우스 모델. ^[14]

Cyagen의 Ube3a KO 마우스: 데이터 기반으로 신약 개발을 가속합니다

엔젤만 증후군 치료제 개발을 가속하기 위해, Cyagen은 Ube3a Knockout(KO) 마우스 모델(제품 번호: C001611)을 개발하였습니다. Heterozygous Ube3a KO 암컷 마우스와 Wild-Type(WT) 수컷 마우스를 교배함으로써, Heterozygous 수컷 Ube3a KO 마우스가 생성됩니다. 이 마우스는 인간 엔젤만 증후군의 주요 병리 기전을 나타내며, 뉴런에서 부계 대립유전자의 유전자 침묵(Gene Silencing)과 모계 대립유전자의 발현 소실이 확인됩니다.

초기 연구 결과에 따르면, 해당 마우스 모델의 뇌에서는 Ube3a 유전자의 발현이 거의 완전히 소실되었으며, 이들은 불안 유사 행동(Anxiety-like behavior) 또는 강박적 행동(compulsive behavior), 활동성 감소, 이동 거리 축소, 평균 활동 수준 저하 등의 특징을 보이며, 일부 마우스에서는 뚜렷한 스트레스 반응 장애와 함께 운동 및 행동 장애가 관찰됩니다.

Cyagen의 Ube3a KO 마우스 모델의 검증 데이터

• Ube3a 유전자 발현 소실

그림 6. Ube3a KO Heterozygous 마우스의 뇌 조직에서의 Ube3a 유전자 발현은 거의 완전히 소실합니다.

• Marble Burying Test

그림 7. Ube3a KO Heterozygous 마우스에서 감소된 불안 유사 행동 또는 강박 행동을 보입니다.

• Nest Building Test

그림 8. Ube3a KO Heterozygous 마우스의 채집 행동(Nesting behavior)이 감소하고 활동량이 줄어들며, Wild-Type(WT) 대조군에 비해 뚜렷한 차이를 보입니다.

• Open Field Test

그림 9. Ube3a KO Heterozygous 마우스는 활동성, 이동 거리 및 평균 활동 수준이 유의하게 감소하며, 일부 마우스는 현저한 스트레스 반응 장애를 보입니다.

요약 및 적용 분야

Ube3a Knockout (KO) 마우스 모델(제품번호: C001611)은 뇌에서 Ube3a 유전자 발현이 거의 완전히 소실된 특징을 보입니다. 초기 행동 분석 결과에 따르면, 이 모델은 불안 유사/강박 행동, 스트레스 반응 및 기타 특성을 보였으며, 자발적 활동 저하, 이동 거리 감소, 평균 활력 저하를 나타내어 운동 및 행동 장애를 시사합니다.

후속 연구에서는 더욱 포괄적인 행동 분석을 수행하여 Ube3a Knockout (KO) 마우스 모델의 포괄적인 행동 표현형을 평가할 예정입니다. 이 마우스 모델은 인간 엔젤만 증후군의 genotype 및 phenotype와 유사한 시뮬레이션을 진행하여, 다음과 같은 연구에 활용될 수 있습니다.

• 질환 발병 기전 연구
• 유전자 치료 전략 평가
• 약물 intervention 효과 검증
• 조기 intervention 효과 테스트

Ube3a Knockout (KO) 마우스 모델을 통해 엔젤만 증후군 신약 개발을 가속하여, '미소 천사'들에게 진정한 희망과 밝은 미래를 제공할 수 있기를 기대합니다.

엔젤만 증후군 연구를 가속하기 위한 Cyagen의 솔루션

Cyagen은 검증된 고품질 Ube3a KO 마우스 모델을 제공함으로써 엔젤만 증후군의 치료법 개발에 노력하는 연구자들을 지원하고 있습니다. 새로운 치료법이 등장함에 따라, 이 모델은 과학적 발견을 실제 치료로 전환하는 데 중요한 역할을 수행할 것입니다.

Cyagen의 Ube3a KO 모델 및 연구 솔루션에 대한 자세한 정보는 홈페이지를 방문하시거나 문의해 주시기 바랍니다.

설치류로 하는 신경행동 연구와 전임상 CRO 서비스의 원스톱 솔루션

Cyagen은 다음을 포함한 신경과학 연구 엔드투엔드(End-to-End) 솔루션을 로 제공합니다.
· 연구 모델 구축
· 행동 분석
· 약물 효능 평가

Cyagen의 신경행동 검사 플랫폼은 설치류 모델을 이용한 전임상 연구에서 고품질 연구 데이터를 보장합니다.
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Cyagen의 다양한 신경퇴행성 질환 모델

Cyagen의 알츠하이머병(AD) 및 파킨슨병(PD)과 같은 신경 퇴행성 질환을 타겟으로 하는 일련의 유전자 편집 마우스 모델을 개발하였습니다. 또한 연구자의 니즈를 충족시키기 위해, Cyagen은 유전자 Knockout(KO), 유전자 Knock-in(KI), Point Mutation(PM) 및 인간화 마우스 모델을 포함한 맞춤형 유전자 편집 마우스 모델을 개발하여 신경 약리학적 검증 실험의 진행을 가속할 수 있습니다.