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질병 개요

유전성 질환으로는 이 돌연변이가 있는 유전자가 어느 염색체에 있는지부터 파악해야 한다.그러나 오늘날 우리가 말하려는 이 유전성 질환은 매우 특이하며, 그 유전자는 우리의 23쌍(46)의 염색체 중 어느 하나에도 위치하지 않는다. 세포에는 염색체가 유전정보를 가지고있는 것 외에도 중요한 세포기도 일부 유전정보를 가지고 있다. 바로 미토콘드리아다, Leber 유전성 시신경 변이를 일으키는 DNA 돌연변이는 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 에 있다.

수정 과정에서, 정자는 그것에 속하는 핵 DNA만을 난세포로 방출하고, 다른 부분은 난세포에 의해 문밖으로 밀려난다. 따라서 모든 mtDNA 돌연변이에 의한 질병은 모계 유전의 특징을 갖고 있다.

그림 1. 모계의 유전적 특징

Leber 유전성 시신경병변(Leber Hereditary Optic Neuropathy; LHON)은 미토콘드리아 DNA 돌연변이에 의해 야기되는 주요 안저질병이며, 일종의 모계 유전성 시신경 퇴행성 변병변에 속한다. 이 질환은 1858년 처음 보고됐으며 1871년 임상적 특징을 최초로 기술한 독일 학자 Leber의 이름을 따서 명명됐으며 현재 중국 국가 최초의 희귀병 목록 질환인 NO.62에 등록돼 있다. LHON은 비교적 희귀하며, 겉보기 부전의 특징이 있으며, 미토콘드리아 유전자 돌연변이 보균자 발병하지 않을 수 있다. LHON 남녀 환자의 비율은 대략 5:1이며 남성의 발병 경향이 비교적 뚜렷하며 발병 연령은 통상 15~35세입니다[1].

 

병인과 역학

흔히 볼 수 있는 LHON 미토콘드리아의 원래 돌연변이 부위는 11778G>A, 3460G>A와 14484T>C로, 상술한 세 개의 유전자 돌연변이 부위는 모든 LHON 돌연변이 부위의 90% 이상을 차지한다. 이러한 돌연변이는 미토콘드리아 호흡 사슬 복합체 I 의 정상적인 기능에 영향을 주어 미토콘드리아 ATP 합성 감소와 활성산소 (ROS) 생성을 증가시켜 신경절 세포의 시들어가는 원인이 될 수 있다.

지금까지 50여 개의 미토콘드리아 DNA에 있는 2차 돌연변이 지점, 유전자와 돌연변이의 외모율따라 , 병세 심각성이 각각 다른다. 미토콘드리아 DNA 돌연변이를 제외하고 핵 유전자 돌연변이, 환경요인과 미토콘드리아 단배형은 모두 질병을 일으킬 수 있다.

 

그림 2. 미토콘드리아와 mtDNA

 

이 질환은 동북 잉글랜드 지역에서 2만7000명 중 1명꼴인 반면 유럽인을 기반으로 한 연구에서 4만5000명 중 1명꼴인 것으로 나타났다. 아시아 지역에서 약 1.18/10000의 발병률, 원발성 돌연변이점 m.11778G>A 돌연변이율은 약 87~92.9%를 차지하지만, 중국은 이 돌연변이율이 약 90%이다. 즉, 중국에는 약 15 만 건의 원발 돌연변이점 m.11778G>A 돌연변이로 발병한 LHON 환자 가 있다[2].

 

 임상 표현

주요 증상은 두 눈에 연이어 발생하는 무통성 시력이 갑자기 급격히 저하되며, 두 눈의 발작 간격은 보통 수주에서 수개월 정도입니다. 안저 검사는 질병 초기에 시신경 원판(optic disc) 충혈부종(edema), 시신경 원판(optic disc) 옆에 모세혈관의 구부리기 및 확장으로 나타났다. 질병 후기의 시신경 원판(optic disc) 부종과 모세혈관 확장이 가라앉아 결국 시신경 원판(optic disc) 측두엽(The temporal region)이나 모두 위축성 변화를 보였다. 대부분의 LHON 환자는 눈 표현만 존재하며, 소수의 경우 전신 기타 계통의 증상 예를 들면 지적 장애, 간질, 청력 장애, 근장력 장애 등 있다.

 

각기 다른 단계의 광결단층 스캔의 영상 특징을 평가하여 병력, 최적의 시력 교정, 시야 등 시각 기능 지표를 결합한다. 유럽과 북미의 전문가 그룹은 LHON의 임상 분기를 재정의했다: 무증상기(돌연변이 보균자), 아급성기(병정<6개월), 동태기(병정6~12개월), 만성기(병정>12개월). 새로운 임상 분기는 1년 이내의 환자를 아급성기와 동태기로 세분화하여 LHON 환자의 단계별 병세 변화를 더욱 잘 묘사할 수 있다[3]. 무증상기 환자(돌연변이 보균자)의 안과검사는 이상이 없을 수 있으며 안저변화(시신경 원판(optic disc)충혈, 모세혈관확장 등) 및 OCT변화(아래와 측두측(The temporal region) 신경섬유층이 두꺼워짐)가 나타날 수 있다. 임상증상이 6 개월 이내에 아급성기로 나타났고, 이 기간 동안 환자의 시력이 급속히 떨어지면서 4 ~ 6 개월까지 시력이 안정되기 시작했고, 시야 검사에서 중심암점(central scotoma) 확대되어 환자는 보통 이 시기에 진료를 받는다. 임상증상이 나타난 후 6개월에서 1년 동안은 동태기이므로 이번 기간은 시력에 큰 변화가 없을 수 있으나 시야와 OCT검사에서 손상이 진행 중이고, 통상 증상이 나타난 지 1년 정도 지나면 진행을 멈추고 질환의 침체기에 도달하게 된다. 임상 증상이 나타난 지 1년이 지난 후를 만성기라고 한다. 이러한 전형적인 임상 분기에 더해 완만한 진행형, 소아기병형, 만발형 등의 질환 아형이 존재한다[4].

 

그림 3.  LHON 환자의 안저 상황 분석(A) 환자 안저 이미지(정상 시신경 원판) 1례; (B)환자의 눈 밑 이미지(시신경 원판 충혈 부종); (C)환자의 안저이미지(측두시신경 원판이 창백함); (D)환자의 눈 밑 이미지(시신경 원판(optic disc)가 창백함); (E)아급성기 LHON 환자의 시신경 원판 상태 분포; (F)동적기 LHON 환자 시신경 원판 상황분포 (G) 만성기 LHON 환자 시신경 원판 상황분포 [3].

 

보조검사

1.시각유발전위(visualevokedpotential, VEP) LHON 환자는 초기 시각유발전위에는 뚜렷한 변화가 없으며, 후기에는 잠복기 지연 및 진폭 저하가 있다.

 

2.안저형광혈관조영(fundusfluoresceinangiography, FFA)검사는 본 병의 진단에 중요한 역할을 하며 급성기 시신경 원판충혈, 주위의 모세혈관이 확장, 굴곡, 신경섬유층이 부어오르지만 안저형광혈관조영검사에서 플루오레세인(Fluorescein) 누출은 없다. 만성기에는 시신경 원판색이 옅거나 창백하며 말기 시신경이 위축된다[5].

 

그림 4 LHON 급성기 FFA. 시신경 원판 및 그 주변에는 플루오레세인(Fluorescein) 누출이 없다 [4]

 

3.광 간섭성 단층촬영(Optical coherencetomography, OCT) OCT검사에서 LHON 각 기 환자의 망막신경섬유층(retinalnervefiberlayer, RNFL) 두께를 관찰할 수 있다. LHON 환자에서는 발병 초기에는 RNFL 두께가 두꺼워지는 현상이 나타나지만, 말기 들어 LHON 환자에서는 RNFL 두께가 현저히 얇아진다. 측두엽(The temporal region) 신경섬유가 가장 먼저 고생하고 침범이 가장 심하며, 일부 코측 섬유는 질병 말기에도 영향을 받지 않는 것 같다. 남성의 시신경 섬유가 여성보다 확산성 손상이 뚜렷한다. 말기 시력 회복이 있는 환자에서는 일부 RNFL 두께가 남아 있을 수 있다.

 

4.시야(visual field, VF) LHON 환자 시야검사는 보통 중심 암점(central scotoma) 또는 옆 중심 암점을 나타내며 진행됨에 따라 시야결손이 주변까지 확대된다[6].

 

5.공명영상(magnetic resonance imaging, MRI) 시신경 MRI 발현은 아직 정설이 없으며, 우연히 시색(optic tract) 및 외측슬상체 T2 신호 및 시신경, 시교차 강화가 관찰된다. 다른 신경계 발현자를 병합하려면 두개골 영상학적 검사가 필요한다. 일부 환자에게서 다발성 경화와 유사한 백질병변이 나타나기도 하며, 비특이성의 백질변화로 나타날 수도 있다[7].

 

 

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