골수증식종양(Myeloproliferative neoplasm, MPN)과 그 유전적 기반에 대한 이해를 높이고 싶으신가요? JAK2*V617F 돌연변이 마우스 모델은 진성적혈구증다증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 원발성 골수섬유증(PMF)과 같은 유전적 질환의 발병 기전을 연구하기 위한 탁월한 연구 모델입니다. 골수증식종양(MPN)에서 가장 흔하게 발견되는 돌연변이를 특징으로 하는 JAK2*V617F 돌연변이 마우스 모델은 비정상적인 혈액 세포 생성과 비장 비대를 포함한 질환 특징을 재현합니다.
본문에서는 JAK2*V617F 돌연변이 마우스의 독특한 특성, 골수증식종양(MPN) 연구에서의 역할, 그리고 이 모델이 어떻게 전임상 연구를 가속화할 수 있는지 살펴보겠습니다. JAK2*V617F 모델이 혈액 질환 연구를 어떻게 혁신하고 신약 개발을 가속화할 수 있는지 알아보세요.
골수증식종양(MPN)은 혈액 세포가 과도하게 증식하는 만성 혈액암으로, 종종 비장비대(Splenomegaly), 혈전증(Thrombosis) 및 출혈 경향을 동반합니다. 일반적인 골수증식종양(MPN) 유형에는 진성적혈구증다증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 원발성 골수섬유증(PMF)이 있습니다. 골수증식종양(MPN) 중에서 JAK2V617F 돌연변이는 가장 흔한 드라이버 돌연변이(Driver Mutation)로, 진성적혈구증다증(PV) 환자의 약 95%와 본태성 혈소판증가증(ET) 및 원발성 골수섬유증(PMF) 환자의 50~60%에서 발견됩니다. [1]
JAK2V617F 돌연변이는 JAK2 유전자에 의해 인코딩된 Tyrosine Kinase(TK)의 JH2 Pseudokinase 도메인에서 발생하여 Tyrosine Kinase(TK) 활동을 지속적으로 활성화시킵니다. 그 결과 비정상적인 조혈과 골수 섬유화(골수섬유증)가 발생하며, 이는 골수증식종양(MPN) 발병의 중요한 특징입니다.
골수증식종양(MPN) 연구를 발전시키기 위해 Cyagen은 JAK2*V617F 돌연변이 마우스 모델을 개발하였습니다. 이 모델은 인간 골수증식종양(MPN)의 주요 병리학적 특징을 재현하며, 발병 기전을 연구하고 치료법을 개발하는 데 강력한 연구 모델입니다.
그림 1. JAK2*V617F 돌연변이는 골수증식종양(MPN)의 주요 세 가지 유형(PV, ET, MF)에서 가장 흔한 드라이버 유전자 변이입니다. [1]
골수증식종양(Myeloproliferative neoplasm, MPN)은 하나 이상의 골수계 성숙한 혈액 세포가 과도하게 증식하는 만성 혈액 질환으로, 매년 10만 명당 0.5~2명의 발생률을 보입니다. [2] 임상적 특징으로는 비장비대, 혈전증 및 출혈 경향(Bleeding tendency) 등이 있으며, 약 5%의 환자는 급성 골수성 백혈병(AML)으로 진행될 수 있습니다. 골수증식종양(MPN)은 필라델피아(Ph) 염색체의 전위(translocation) 존재 여부에 따라 다음과 같이 분류됩니다.
- Ph-negative MPN의 주요 임상 특징
대부분의 Ph-negative MPN 환자는 JAK2*V617F 돌연변이를 보유하고 있습니다. 이 돌연변이는 JAK2 유전자 exon 14의 1849번 codon에서 G → T 모노뉴클레오티드(Mononucleotide) substitution(c.1849G>T)에 의해 발생하며, JAK2 단백질의 617번째 아미노산에서 발린(V)이 페닐알라닌(F)으로 대체됩니다. [3-4] 이에 따라 JAK-STAT 신호 전달 경로의 지속적인 활성화가 일어나며, 적혈구, 혈소판, 과립구의 과형성을 유발하여 혈전증 및 비장비대와 같은 증상을 초래합니다.
그림 2. 골수증식종양(MPN)의 분류. [5]
Janus kinase 2(JAK2) 단백질은 여러 Cytokine(예: 적혈구 형성 인자, 혈소판 형형성인자, 과립구 콜로니 자극 인자, 인터루킨, 인터페론)의 신호 전달에 참여하여 정상적인 조혈(Hematopoiesis) 과정에 중요한 역할을 합니다. 이는 STAT 단백질을 활성화시켜 혈액 세포의 증식과 분화를 촉진합니다. [6-7] JAK2는 적혈구 형성, 거핵세포 형성, 과립구 형성에 필수적이며, 다양한 혈액 세포 계통의 정상적인 발달과 유지를 보장합니다.
JAK2V617F 돌연변이는 인간 골수증식종양(MPN)에서 가장 흔한 병원성 돌연변이로, 본태성 혈소판증가증(ET)과 원발성 골수섬유증(PMF) 환자의 50%~60%, 진성적혈구증다증(PV) 환자의 95% 이상에서 발견됩니다. JAK2V617F 돌연변이에 의해 발생하는 구조적 변화는 JAK2의 촉매 활성을 증가시켜 이를 지속적으로 활성화된 상태로 유지하며, Cytokine 리간드(ligand)의 결합 없이 downstream 신호 경로를 활성화할 수 있게 합니다. 이 돌연변이는 다음과 같은 결과를 초래합니다:
JAK2V617F 돌연변이는 종종 다른 유전자 돌연변이(예: MPL/CALR)와 함께 발견되어 질환 진행을 가속합니다. [7-8]
그림 3. 정상적인 조혈 과정과 JAK2*V617F 변이가 골수증식종양(MPN)을 유발하는 기전에서 JAK2의 기능. [8]
Cyagen은 골수증식종양(MPN) 연구를 촉진하기 위해 JAK2V617F 마우스 모델을 자체 개발했습니다. 이 모델에는 Jak2 유전자의 in situ 돌연변이를 포함한 Jak2V617F 돌연변이 머우스 모델(제품 번호: C001564)이 포함됩니다. 이 질환 특이적인 돌연변이 모델은 인간에서 관찰된 골수증식종양(MPN)의 주요 병리적 특징을 시뮬레이션하기 위해 첨단 엔지니어링 기술로 인간 JAK2V617F 변이를 마우스 게놈에 도입합니다.
아래는 Jak2V617F 마우스 모델의 주요 표현형입니다.
참고: Homozygosity(동형접합)의 치명적인 영향으로 인해 모든 표현형 검증은 Heterozygous(이형접합) 마우스를 기반으로 합니다.
Wild-type(WT) 마우스와 비교하여 Jak2*V617F 마우스는 적혈구, 과립구 및 거핵구가 비정상적인 뚜렷한 증식을 보입니다. 일반혈액검사에서 적혈구 수(RBC), 헤모글로빈(HGB), 헤마토크릿(HCT), 백혈구 수(WBC), 혈소판 수(PLT) 등 수치의 유의미한 증가가 나타났습니다.
그림 4. Wild-Type (WT) 마우스와 Jak2*V617F 마우스(수컷, 10주)의 일반혈액검사.
해부 결과, Jak2*V617F 마우스는 비장이 크게 비대해져 있고, 비장 무게가 현저히 증가한 것으로 나타났습니다.
그림 5. Wild-Type (WT) 마우스와 Jak2*V617F 마우스(수컷, 10주)의 비장 외관 및 무게의 비교.
조직학적 분석 결과, Jak2*V617F 마우스는 Wild-Type (WT) 마우스에 비해 비장이 현저하게 부풀어 있고 구조적인 손상이 있으며, 이에는 골수세포의 증식과 두드러진 거핵세포의 증식, 골수 외 조혈(Extramedullary Hematopoiesis) 및 비장 동양혈관(sinusoid)의 울혈이 포함됩니다.
그림 6. Wild-Type (WT) 마우스와 Jak2*V617F 마우스(10주)의 비장 H&E 염색 결과 비교.
- 적혈구, 과립구 및 거핵구의 현저한 증식.
- 적혈구 수(RBC), 헤모글로빈(HGB), 헤마토크릿(HCT), 백혈구 수(WBC), 혈소판 수(PLT)의 증가.
- 비장의 현저한 비대 및 비장 무게 증가.
- 비장의 구조적 손상.
- 골수 세포 증식, 골수 외 조혈(Extramedullary Hematopoiesis) 및 비장 동양혈관(sinusoid)의 울혈.
Jak2*V617F 마우스 모델은 다음과 같은 연구에 적용합니다:
Jak2*V617F 마우스 모델 외에도 Cyagen은 Cre 재조합효소 유도 후 V617F-mutated 인간 JAK2 유전자를 발현하는 JAK2*V617F 인간화 마우스 모델(표현형 검증 단계)을 검증하고 있습니다.
결론
Jak2*V617F 마우스 (제품 번호: C001564)는 인간 JAK2V617F Homologous 돌연변이를 가지고, 비장 비대, 다계통(적혈구, 과립구, 거핵구) 조혈 세포 과형성, 골수 외 조혈, 비장 동양혈관(sinusoid)의 울혈 등 골수증식종양(MPN)과 유전적으로 연결된 전형적인 표현형을 나타냅니다. 이 모델은 진성적혈구증다증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 원발성 골수섬유증(PMF) 등의 만성 유전 질환 기전 연구와 치료 약물 개발에 적합한 연구 모델입니다.
Jak2V617F 돌연변이 마우스 모델 또는 현재 개발 중인 JAK2*V617F 유전자 돌연변이 인간화 마우스 모델에 대한 추가 정보를 원하시면 문의해 주시기 바랍니다.
2006년부터 Cyagen은 Hereditary, Inducible, Transplantable 마우스 모델을 포함한 포괄적인 맞춤형 동물 모델링 서비스를 제공해 왔습니다. 또한 Cyagen은 혈액 질환, 종양학 및 기타 여러 연구 분야를 위한 다양한 Genetic, Inducible, Transplant 모델을 제공합니다.
참고 문헌:
[1]Nangalia J, Grinfeld J, Green AR. Pathogenesis of Myeloproliferative Disorders. Annu Rev Pathol. 2016 May 23;11:101-26.
[2]Passamonti F, Mora B. Myelofibrosis. Blood. 2023 Apr 20;141(16):1954-1970.
[3]Spivak JL. Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med. 2017 Jun 1;376(22):2168-2181.
[4]Luque Paz D, Kralovics R, Skoda RC. Genetic basis and molecular profiling in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2023 Apr 20;141(16):1909-1921.
[5]TeachIM. "Myeloproliferative Neoplasms." TeachingIM, https://teachim.org/teaching_material/mpn-2/. Accessed 24 October 2024.
[6]Levine RL, Pardanani A, Tefferi A, Gilliland DG. Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nat Rev Cancer. 2007 Sep;7(9):673-83.
[7]Chen E, Mullally A. How does JAK2V617F contribute to the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014 Dec 5;2014(1):268-76.
[8]Gou P, Zhang W, Giraudier S. Insights into the Potential Mechanisms of JAK2V617F Somatic Mutation Contributing Distinct Phenotypes in Myeloproliferative Neoplasms. Int J Mol Sci. 2022 Jan 18;23(3):1013.
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