[Gene of the Week] NOD2 및 염증성 장질환

오늘 이야기할 주인공은 염증성 장질환과 이에 따른 감수성 유전자 NOD2입니다.

NOD2 유전자 개요

NLRC2로도 알려진 NOD2(Nucleotide-binding oligomerization domain 2)는 NLR 계열에 속하며 그람 양성균과 그람 음성균의 펩티도글리칸(PGN)에서 파생된 세포내 패턴 식별 수용체(PRRs)입니다. NOD2는 조혈세포(T세포, B세포, 대식세포, 수지상세포 및 비만세포)와 비조혈세포(파네스세포, 줄기세포, 배상세포 및 장세포)를 포함하는 다양한 세포 유형에 의해 발현되며, 세포질 속에서 일종의 억제된 단량체 상태를 유지하며, 리간드 식별 시 구조 변화가 발생되도록 활성화되며, 세린/트레오닌 단백질 키나제 2(RIPK2)를 모집하면서 IKK 복합체와 MAPK 경로가 활성화되고, NF-kB 신호 전달 경로를 통제하여, 장염이 발생하도록 자극을 줍니다. 해당 유전자는 인간의 16번 염색체에 위치해 있으며, 18개의 엑손과 818개의 아미노산으로 구성됩니다.

표 1. NOD2 기본 정보

주: √ 표시가 있는 마우스는 Cyagen 붉은쥐 리소스 풀에 이와 같은 보존 상태를 유지한 마우스가 있음을 의미합니다.

염증성 장 질환

염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD)은 원인이 알려지지 않은 만성 장 염증성 질환으로, 일반적으로 궤양성 대장염(ulcerative colitis,UC)과 크론병(Crohn's disease, Cd)와 같은 상대적으로 독립적인 2종의 질병을 포함합니다. IBD 감수성 유전자는 다수 염색체 영역에 위치하며, 16번째 염색체 장완의 IBD1 영역에 위치하면 CD와 관련이 있는 것으로 간주됩니다. CD는 유전적 감수성, 환경적 요인, 장내 미생물 군락의 변화 등 사이의 복잡한 상호작용에 의해 유발될 수 있으며, 이는 선천성 및 적응성 면역 반응의 실조를 유발할 수 있습니다. CD의 발병률은 세계적으로 증가추세를 나타내고 있습니다. 2001년에 NOD2가 CD와 연관되어 있다는 사실이 발견된 이후로 선천성과 적응성 면역 반응에서 NOD2의 역할은 점점 더 많은 관심을 모으고 있습니다. NOD2의 3가지 단일 뉴클레오티드 다형성(SNPs)(표 2)은 CD를 앓고 있는 백인들과 유의하게 관련 있고 인류 사화에서 인종적인 차이를 나타내고 있음이 입증되었으며, 후속적인 단백질 기능 연구를 통해 CD의 감수성 유전자^[1]임이 입증되었습니다.

표 2. NOD2 유전자의 자주 보는 3종 SNP

NOD2의 C-말단 부분(그림 1)은 류신이 풍부하게 함유된 중복 서열(LRR)을 포함하며, 이는 세균성 지질다당류(LPS)와의 물리적인 상호작용을 통해 NF-κB를 활성화할 수 있는 도메인입니다. 3가지 아미노산 다형성 중 가장 뚜렷한 부분이 프레임시프트 돌연변이 3020insC/Leu1007fsinsC이며, 이를 통해 C 말단에 있는 33개 아미노산의 절단을 초래합니다.

그림 1. Nod2 유전자 구조 및 크론병 관련 변이체의 위치 ^[2]

세 가지 CD 관련 변이체는 동일한 일배체형(한 부모로부터 유전된 연속 DNA 단편)에서 발생되지 않으며, 종종 더 일반적인 Pro268Ser 변이체의 배경 상에 나타납니다(그림 2). 이와 같은 비무작위 분포는 Pro268Ser 변이체를 포함하는 개체군에 정방향 선택(CD 관련 변이체에 유리함)을 부여할 수 있으며, 전체 인간 진화 과정에서 미생물 인자의 반응에 대하여 중요한 선택의 역할을 합니다.

그림 2. 크론병(CD)과 관련된 Nod2의 CD 관련 3종 변이체의 유전적 기원 ^[3]

Nod2 관련 마우스 모델

NOD2 녹아웃 마우스는 장 염증, 파킨슨병, 심근경색증, 항혈전증, 심근허혈, 종양 등과 같은 다양한 질병 연구에 사용됩니다. 분비성 IgA(SIgA)-병원체 복합물을 장 관련 림프 조직으로 이동하기 위한 주요 경로인 장 마이크로폴드 세포는 점막의 적응성 면역 가동에서 중요한 역할을 합니다. 연구에서 NOD2 녹아웃(KO) 마우스 모델과 야생 마우스 모델을 통해 형광 표기된 SIgA의 수송을 비교했습니다. NOD2 다형성 환자 신체로부터 얻은 장 생검에서 관찰된 바와 같이, KO 마우스는 내강으로부터 장 수집 림프절까지 수송된 SIgA의 평균 배수가 증가(2.3)하였으며, 야생 마우스와 상당히 다른 결과를 나타냈습니다. 이와 같은 IgA 수송의 유의적인 증가 및 MDP-PAM 처리 후 유의적인 감소, 결찰된 장 루프 모델에서 BSA 또는 관련 없는 마우스 IgG의 세포내 수송 역할의 부재를 통해 세포 수송 과정에서 NOD2의 중요성, SIgA는 NOD2에 의존하여 운송함을 증명하고 있습니다(그림 3). 이 연구를 통해 장내 미생물군락의 점막 반응에 대한 NOD2 매개 조절 메커니즘이 CD 장 염증 및 세균군락의 실조와 관련 있음을 발견했습니다.

그림 3. NOD2의 결핍으로 마우스의 IgA 역향 수송 증가^[4]

CD의 치료

CD 환자에 대한 치료는 증상 제어와 장 점막 치유를 통해 환자의 삶의 질을 개선하고 합병증을 예방하는 데에 초점을 두고 있습니다. 환자용 약물은 일반적으로 장기 유지 치료 솔루션에 필요한 생물학 제제, 경장영양제제 및 면역 억제제를 채택합니다. 고위험 요소가 존재하는 CD 환자에게 항TNF 약물(예: infliximab IFX)을 조기 적용하는 것은 점차 주요 임상 치료 솔루션으로 부상하고 있습니다. 단, IFX 요법에는 한계가 있으며, 조기 수술을 통해 CD 환자에게 훨씬 도움되는 치료효과를 줄 수 있습니다.

요약

CARD15는 NOD2 수용체를 암호화하는 CD의 주요 감수성 유전자입니다. 크론병과 관련된 CARD15 유전자 돌연변이가 NOD2 수용체 기능의 상실 또는 개선을 유발할 수 있는지 여부와 관련하여 여전히 논란의 존재하며, 이와 같은 기능의 변화는 어떤 메커니즘을 통해 CD에 대한 감수성을 증가시킬 수 있가는 아직 연구 중에 있습니다. 형질감염 연구에 따르면, CARD15의 돌연변이는 MDP식별 결함, 사이토카인 분비 감소 및 NF-κB 비활성화를 유발하는 것으로 알려지고 있습니다. 단, 크론병 환자 체내로부터 높은 수준의 사이토카인이 검출되었습니다. NOD2/CARD15 동형접합 돌연변이 마우스는 MDP에 대한 활성화된 NF-κB의 반응, 보다 효과적인 처리 및 사이토카인 인터루킨-1β(IL-1β) 분비 등을 나타내고 있는데 이와 같은 역할은 박테리아에 의한 장 염증을 증가시키는 것으로 인지되고 있습니다. NOD2/CARD15는 일부 질병의 발병 메커니즘에 관여할 수 있으며, CD를 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수도 있습니다.

IBD 연구를 지원하는 Cyagen 바이오 원스톱 서비스 플랫폼

최근, 선진국에서 발병률이 해마다 증가하고 있는 염증성 장질환의 병인 및 발병 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않은 상황으로, 일반적으로 유전 감수성 개체가 장내 미생물군락에 대한 비정상적인 면역 반응으로 인한 장 손상으로 인지되고 있습니다. Cyagen 바이오의 원스톱 서비스 플랫폼은 IBD 메커니즘 연구에 필요한 유전자 편집 마우스, 멸균 마우스 및 관련된 표현형 검출, 기능 검증, 병리학적 분석 등과 같은 일련의 서비스를 통해 보다 많은 과학연구자를 위해 편의를 확보해 드리며, 보다 전문적이고 효율적인 과학자 지원팀을 통해 심층 기술 지원을 제공해 드립니다.

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