비만 연구를 넘어선 B6-hGDF15 인간화 마우스: 종양, 당뇨병 및 심혈관 연구

비만은 전 세계적인 주요 건강 문제이며, 새로운 치료 타겟을 발견하고 새로운 치료제를 개발하는 것은 항상 연구자와 제약 회사의 초점입니다. 최근 몇 년 동안 GDF15(Growth Differentiation Factor 15)와 그 수용체(receptor) GFRAL은 비만, 당뇨병, 암, 그리고 전에 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)으로 알려진 대사이상 관련 지방성 간질환(MASLD) 등 다양한 질환의 바이오마커로 널리 주목받고 있습니다. Cyagen의 Gdf15 Knockout(KO) 마우스 모델(제품 번호: S-KO-07013)은 키토제닉 다이어트(ketogenic diet) 기간 체중 관리에서 GDF15가 어떤 역할을 하는지에 대한 연구에 사용되었고, 관련 논문은 대사 분야에 최고의 학술지에 게재되었습니다.

GDF15는 체중 감량에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 다양한 질환의 잠재적 약물 타겟으로도 간주됩니다. GDF15의 인간화 모델은 타겟 약물 개발에 매우 중요합니다. Cyagen의 B6-hGDF15 마우스 모델(제품 번호: C001520)은 종양, 비만, 기타 심혈관 및 대사 질환 치료를 위해 GDF15 유전자 또는 단백질을 타겟으로 하는 새로운 치료법을 개발하는 데 사용될 수 있습니다. 이 문장에서 GDF15 타겟 및 인간화 동물 모델의 잠재적 응용 분야에 대해 살펴보겠습니다.

그림 1: GDF15는 종양과 악액질(cachexia)뿐만 아니라 MASLD/NAFLD, MASH/NASH, 비만, 당뇨병과 같은 다양한 대사 질환에서 중요한 역할을 합니다^[1]. 

GDF15의 발견과 중요성

GDF15는 1997년 처음 발견된 형질전환 성장인자-베타(TGF-β) superfamily의 분비된 리간드(ligand)입니다. GDF15는 다양한 세포 유형에서 널리 발현되며 주로 장기 성장, 분화, 발달 및 세포 복구와 관련된 세포 손상 후 스트레스 반응에 관여하는 다작용성 사이토카인(pleiotropic cytokine)입니다^[1]. 생리적 조건에서 GDF15는 태반을 제외한 대부분의 조직에서 낮은 수준으로 발현됩니다. 그러나 조직 저산소증, 염증, 급성 손상 및 산화 스트레스와 같은 병리학적인 조건에서는 GDF15의 발현 수준이 증가합니다. 이는 심근 비대, 심부전, 죽상동맥경화증과 같은 심혈관 질환 그리고 비만, 당뇨병, 종양, 암 악액질(cachexia)^[2]과 관련이 있습니다.

그림 2: 종양, 비만 및 악액질(cachexia)에서 GDF15의 다양한 경로.^[5]

GDF15, 대사성 질환 치료를 위한 잠재적인 핵심 타겟

2017년 10월, Nature와 Nature Medicine은 Eli Lilly, Novo Nordisk, Johnson & Johnson, 그리고 Merck의 투자를 받은 NGM Biopharmaceuticals가 독립적으로 작성한 연구 논문 4편을 동시에 발표했습니다.^[3-6] 이 연구들은 GDF15가 그 수용체인 GFRAL을 통해 음식 섭취를 줄여 체중을 감소시키는 메커니즘을 밝혀 체중 관리에서 GDF15의 중요한 역할을 한다는 것을 입증하였습니다. 이에 따라 GDF15는 '식욕 억제 호르몬(anorexia hormone/anorexigen)'으로도 알려지게 되었습니다. 그 후 GDF15가 대사에 미치는 중요한 역할에 대한 일련의 연구 결과가 유명 학술지에 발표되었으며, 여기에는 다음과 같은 연구 결과가 포함됩니다:

- 메트포르민(Metformin)이 GDF15 발현을 증가시켜 제2형 당뇨병에서 치료 및 체중 감소 효과를 나타내다 (Nature, 2019; Nature Metab, 2019).^[7-8]

- GDF15는 제1형 당뇨병에 대한 잠재적 중재 타겟이다 (Cell Metab, 2020)^[9].

- GDF15가 메스꺼움과 구토를 통해 거식증을 유도한다 (Cell Metab, 2020)^[10].

- GDF15가 중성지방(triglyceride) 대사를 조절하여 염증성 손상에 대한 저항성을 조율한다 (Cell, 2019).^[11]

- GDF15가 근육 에너지 소비를 증가시켜 체중 감소를 촉진한다 (Nature, 2023)^[12].

- GDF15가 키토제닉 다이어트(ketogenic diet)에 의해 유도되는 체중 감소의 주요 결정 요인이다 (Cell Metab, 2023)^[13].

- GDF15가 렙틴(leptin) 경로를 활용하여 체중과 지방 함량을 감소시킨다 (Cell Metab, 2023)^[14].

이러한 연구 결과는 GDF15가 비만 및 기타 대사 질환에 상당한 영향을 미치며 이러한 상태에 대한 잠재적 치료 타겟이 될 수 있음을 나타냅니다.

그림 3: GDF15가 에너지 섭취와 비만을 억제하는 다양한 잠재적 메커니즘^[1] 

암을 포함한 다른 질병에 대한 잠재적 치료 표적으로서의 GDF15

GDF15는 비만과 같은 대사 질환에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라, 면역 체크포인트(checkpoint)로서 GDF15는 수지상 세포(dendritic cell)의 활성화 및 성숙을 억제하고, 세포독성 T 림프구(Cytotoxic T lymphocyte, CTL)의 활성화를 저해하여 종양 세포의 면역 회피를 촉진할 수 있습니다. 결과적으로 GDF15는 암 발달과 밀접한 관련이 있으며, 다양한 종양의 생검에서 GDF15의 높은 발현이 발견되었습니다^[1-2]. 많은 암 환자는 식욕 부진과 지방 조직 및 골격근의 지속적인 손실을 특징으로 하는 악액질(cachexia) 상태를 경험합니다. 높아진 GDF15 수준은 암 관련 악액질(cachexia) 및 암 환자의 생존 기간 단축과 높은 상관성이 있습니다^[1-2].  

따라서 GDF15를 억제하는 것은 표준 암 치료 및 면역 요법에 대한 저항력을 극복하는 중요한 방법으로 간주됩니다^[15]. 그리고 GDF15 발현은 나이가 들면서 크게 증가하며 노화 및 다양한 노화 관련 질환과 관련이 있습니다^[16]. 산모 혈액 내 높은 수준의 GDF15는 임신 관련 메스꺼움 및 가장 심각한 입덧(Hyperemesis gravidarum, HG)과 관련이 있으며, 이는 중증 입덧의 치료 및 예방에서 GDF15를 타겟으로 삼는 이론적 근거를 제공합니다^[17].

또한 GDF15는 대사이상 관련 지방성 간질환(MASLD) [비알코올성 지방간 질환(NAFLD)]과 대사이상 지방간염(MASH) [비알코올성 지방간염(NASH)]을 완화하고 죽상동맥경화증, 심장 비대 및 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury)을 줄여 심장 보호 효과를 제공할 수 있습니다.

그림 4: 악성 종양에 대한 GDF15의 다양한 효과^[2]

GDF15의 중요성은 연구자와 제약 회사들로부터 큰 관심을 받고 있습니다. 현재 GDF15와 그 수용체를 타겟으로 하는 수많은 약물 연구가 진행 중이며, 주로 비만, 종양 및 관련 악액질(cachexia)과 같은 질환에 초점을 맞추고 있습니다. GDF15 관련 치료법 개발을 촉진하기 위해 Cyagen은 Gdf15 유전자의 인간화 마우스 모델인 B6-hGDF15 마우스 모델(제품 번호: C001520)을 개발하였습니다. 이 모델의 표현형 정보는 다음과 같습니다.

인간 GDF15 유전자 및 단백질만 발현하는 B6-hGDF15 마우스

인간 유전자 및 단백질의 발현은 인간 GDF15 유전자 특이적(Gene-specific) primer와 인간 GDF15 단백질 항체를 사용하여 RT-qPCR 및 웨스턴 블롯(Western Blot) 검사를 통해 검출되었습니다. 그 결과, B6-hGDF15 마우스 모델은 인간 GDF15 유전자 전사물(transcript)과 단백질을 성공적으로 발현하며, 마우스 내인성 Gdf15 유전자는 발현되지 않는 것으로 나타났습니다.

그림 5: 마우스 모델에서 인간 GDF15 유전자 및 단백질 발현 검출

(참고: 인간과 마우스 단백질의 상동성이 높기 때문에 인간 GDF15 단백질 band는 wild-type 마우스 모델에 존재합니다.)

결론

B6-hGDF15 마우스 모델(제품 번호: C001520)은 마우스 내인성 Gdf15 유전자를 발현하지 않으면서 인간 GDF15 유전자를 효과적으로 발현합니다. 인간 GDF15 단백질의 발현은 마우스 모델의 간에서 현저합니다. 따라서 이 모델은 종양, 비만, 기타 심혈관 및 대사 질환에 대한 GDF15 유전자 또는 단백질을 타겟으로 하는 새로운 치료제를 개발하거나 관련 메커니즘 연구를 수행하는 데 사용될 수 있습니다.

또한, Cyagen은 종양 및 심혈관 대사 질환 연구 분야에서 다양한 유전 질환 모델, 유도성 질환 모델, 인간화 타겟 모델을 개발해 왔습니다. 이러한 모델은 연구자들이 다양한 질환에 대한 타겟 약물을 개발하는 데 사용될 수 있습니다. Cyagen의 동물 모델에 대한 자세한 내용을 문의해 주시면 가격과 소요기간을 안내해 드리겠습니다.

참고문헌:

[1]Wang et al. (2021). Nat Rev Endocrinol, 17(10), 592-607.
[2]Siddiqui et al. (2022). Cytokine Growth Factor Rev, 64, 71-83.
[3]Emmerson et al. (2017). Nat Med, 23(10), 1215-1219.
[4]Yang et al. (2017). Nat Med, 23(10), 1158-1166.
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[11]Luan et al. (2019). Cell, 178(5), 1231-1244.e11.
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[14]Breit et al. (2023). Cell Metab, 35(8), 1341-1355.e3.
[15]Suriben et al. (2020). Nat Med, 26(8), 1264-1270.
[16]Conte et al. (2022). Ageing Res Rev, 75, 101569.
[17]Fejzo et al. (2024). Nature, 625(7996), 760-767.