Cyagen은 매주 업데이트되어 쥐 모델의 이야기를 들려드리며, 여러 가지 질병의 쥐 모델을 이해하는 데 도움이 되기를 바랍니다.

배경 소개

Apoe는 암죽미립(chylomicron)의 수송을 담당하는 지질 입자 관련 단백질인 아포지질단백질 E(Apolipoprotein)를 암호화합니다. 그것은 특정 간과 말초 세포 수용체에 결합하며 트리글리세리드가 풍부한 지단백질 성분의 정상적인 이화작용에 중요합니다. Apoe는 콜레스테롤 수송에 관여하는 초저밀도 지단백질(VLDL)과 고밀도 지단백질(HDL)의 구성 요소입니다. 인간의 지단백질 스펙트럼과 달리 생쥐는 HDL이 높은 반면 저밀도 지단백(LDL) 함량은 낮고 콜레스테롤은 주로 HDL에 존재합니다. 이 유전자의 돌연변이는 가족성 지단백질혈증 또는 III 형 고지혈증 (HLP III) 으로 이어질 수 있다. 죽상동맥경화증 및 알츠하이머병도 이 유전자의 다형성과 밀접한 관련이 있다.

 Apoe 유전자 녹아웃 마우스 표현형

순합 Apoe 녹아웃 쥐는 Apoe 단백질이 부족하고, 쥐는 발육이 정상이지만, 총 혈장 콜레스테롤 수치가 크게 증가하고 자발성 죽상동맥경화증병변이 크게 증가한 것으로 나타났다. 이 모델은 지질 대사, 죽상 동맥 경화증 및 신경 손상에서 Apoe 의 역할을 연구하고 죽상 동맥 경화증의 과정을 변경할 수 있는 중재 요법을 연구하는 데 사용할 수 있습니다.

그림 1. Apoe 유전자 녹아웃 마우스에서 말초 Apoe가 부족하면 지단백질 입자가 증가합니다[1].

Apoe 유전자를 녹아웃시킨 후 콜레스테롤은 주로 VLDL에 분포하게 되는데, 이에 의해 운반되는 다량의 콜레스테롤은 세포 표면의 지단백질 수용체에 의해 결합 후 분해되지 않고 축적되어 죽상동맥경화를 유발합니다. 연구에 따르면 Apoe-/- 마우스는 자발적으로 고콜레스테롤혈증(300-500mg/dL)을 형성할 수 있으며 정상적인 식이 조건에서 상당한 죽상동맥경화증병변이 발생할 수 있습니다. 고지방/고콜레스테롤의 죽상동맥경화증 식단은 혈장 콜레스테롤 수치를 1000mg/dL 이상 증가시켜 죽상동맥경화증의 진행을 가속화합니다. Apoe-/- 생쥐의 혈장 내 트리글리세리드(triglyceride) 수치도 정상 생쥐보다 68% 높으며 연령과 성별의 영향을 받지 않으며 고밀도 지단백질은 정상 생쥐의 45%에 불과합니다. 이러한 생쥐의 병변은 주로 대동맥 뿌리, 대동맥궁, 무명동맥, 대동맥 가지 및 신장동맥 분기에서 발생합니다. 정상적인 식이 조건에서 초기 거품 세포 병변은 10주 이내에 발생할 수 있습니다.15주 후에 죽상동맥경화증병변으로 발전했습니다. 20 주 후에 말기 섬유병변으로 진화했다. 고지방/고콜레스테롤 식단은 콜레스테롤 결정화, 괴사 코어 및 석회화 형성을 촉진하는 것을 포함하여 이러한 병원성 과정을 가속화할 수 있습니다.

응용 연구

1. 담배 연기에 노출되고 피해를 줄이는 맥락에서 심혈관 및 호흡기 질환을 연구한다.

죽상동맥경화증은 만성 질환으로 전신 염증이 동맥 내막 플라크 축적의 기초가 된다. Apoe-/- 생쥐의 전신 전염증 상태도 만성 폐쇄성 폐질환 연구에 좋은 후보입니다. 폐염증, 기도 차단, 폐기종이 특징이며 흡연을 포함한 심혈관 질환과 공통된 위험 요인이 있다.

그림 2. 지질불균형, 내피기능장애, 전신성염증이 함께 Apoe-/-마우스 (인간과 함께) 의 동맥죽경화와 폐염증의 발전을 결정한다. [3]

2.심혈관 기능에 미치는 영향 연구

죽상동맥경화증 마우스 모델과 마우스 체내 혈역학 측정 기술의 조합은 고콜레스테롤혈증 및/또는 죽상동맥경화가 심혈관 기능에 미치는 영향을 연구하는 데 사용할 수 있습니다. 심혈관 기능 손상 마우스 모델에서 산화질소, 활성 산소종, 노화 및 식이 상호작용을 연구하는 데 사용할 수 있습니다.

3.죽상동맥경화증의 중재요법

영양 개입 연구: 다양한 음식(영양 정도가 다른 결핍 또는 증가)를 사용하면 플라크(plaque) 형태의 변화를 일으키거나 플라크(plaque) 불안정성을 유발할 수 있습니다.

약리학적 연구: 혈중 지질을 낮추는 알려진 약물은 Apoe-/- 생쥐의 죽상 동맥 경화증 병변 면적에 영향을 미칩니다. 동맥죽경화에 대한 염증성 질환에 대한 관심도 Apoe-/-마우스 모델의 항염제에 대한 동맥죽경화 연구를 불러일으켰다.

Apoe 녹아웃 마우스를 사용하여 지질 대사, 신경계 및 면역계에서 Apoe의 메커니즘을 연구할 수 있으며 많은 질병 고유의 모델 마우스와 교잡하여 Apoe와 질병 고유의 신호 경로 사이의 상호 작용 관계를 찾을 수 있습니다. 따라서 Apoe 유전자 편집 생쥐는 질병의 병리학적 탐구와 해당 표적의 발견에서 연구자들의 손에 없어서는 안될 도구가 될 것입니다.

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참고 문헌：

1. Lane-Donovan C, Wong WM, Durakoglugil MS, Wasser CR, Jiang S, Xian X, Herz J. Genetic Restoration of Plasma ApoE Improves Cognition and Partially Restores Synaptic Defects in ApoE-Deficient Mice. J Neurosci. 2016 Sep 28;36(39):10141-50. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1054-16.2016. Epub 2016 Sep 28. PMID: 27683909; PMCID: PMC5039258.

2. Plump AS, Smith JD, Hayek T, Aalto-Setälä K, Walsh A, Verstuyft JG, Rubin EM, Breslow JL. Severe hypercholesterolemia and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice created by homologous recombination in ES cells. Cell. 1992 Oct 16;71(2):343-53. doi: 10.1016/0092-8674(92)90362-g. PMID: 1423598.

3. Lo Sasso G, Schlage WK, Boué S, Veljkovic E, Peitsch MC, Hoeng J. The Apoe(-/-) mouse model: a suitable model to study cardiovascular and respiratory diseases in the context of cigarette smoke exposure and harm reduction. J Transl Med. 2016 May 20;14(1):146. doi: 10.1186/s12967-016-0901-1. PMID: 27207171; PMCID: PMC4875735.

4. Vasquez EC, Peotta VA, Gava AL, Pereira TM, Meyrelles SS. Cardiac and vascular phenotypes in the apolipoprotein E-deficient mouse. J Biomed Sci. 2012 Feb 13;19(1):22. doi: 10.1186/1423-0127-19-22. PMID: 22330242; PMCID: PMC3306747.

5. Zhang SH, Reddick RL, Burkey B and Maeda N. Diet-induced atherosclerosis in mice heterozygous and homozygous for apolipoprotein E gene disruption. J Clin Invest 1994; 94: 937-945.

6. Jawień J, Nastałek P and Korbut R. Mouse models of experimental atherosclerosis. J Physiol Pharmacol 2004; 55: 503-517.

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