세계 혈우인의 날 | 중국의 최초 AAV 유전자 치료 신약 승인! 동물 모델이 질환 치료 돌파구를 마련하는 방법 살펴보기

4월 10일, 중국 국가약품감독관리국(NMPA)은 Belief BioMed의 AAV 유전자 치료제 'BBM-H901 주사액’이 혈우병 B형 성인 환자 치료용으로 공식 승인됐다고 발표했습니다. 중국에서 첫 승인된 희귀병 유전자 치료제인 이 약품은 "단일 투여로 장기적 효과"를 목표로 하며, 환자의 삶의 질을 크게 개선할 뿐만 아니라 중국 유전자 치료 분야의 상업화 단계 진입을 알리는 의미 있는 성과입니다.
세계 혈우인의 날(4월 17일)을 맞아 이번 획기적인 발전은 동물 모델부터 임상 적용까지의 긴 여정에도 불구하고 혈우병 연구 분야가 새로운 변화를 맞이하고 있음을 보여줍니다.

유전 기전에서 유전자 치료의 새로운 돌파구

혈우병은 유전성 출혈성 질환으로, 크게 세 가지 유형으로 나누게 됩니다: A형 (혈액응고인자 VIII 결핍), B형 (혈액응고인자 IX 결핍), C형 (혈액응고인자 XI 결핍)이며, A형과 B형이 가장 흔한 유형입니다. A형 혈우병은 F8 유전자 돌연변이에 의해 혈액응고인자 VIII가 결핍되고, B형 혈우병은 F9 유전자 돌연변이로 혈액응고인자 IX가 결핍됩니다. 현재 혈액응고인자 대체 요법이 혈우병의 주요 치료 방법으로 사용되고 있습니다. ^[1]

BBM-H901 주사액은 유전 공학 기슬을 통해 편집된 Hepatotropic Recombinant Adeno-Associated Virus (rAAV) 벡터를 사용하여 최적화된 인간 혈액응고인자 IX 유전자를 환자의 간 세포에 전달합니다. 데이터에 따르면, 예방적 FⅨ 대체 요법에 비해 BBM-H901 주사액은 환자의 연간 출혈율(ABR)을 유의미하게 낮추고, 환자 체내에서 FⅨ 활성도를 빠르게 증가시키며 지속적으로 안정된 발현을 유지하여 출혈 사건을 예방할 수 있습니다.

유전자 치료 연구의 새로운 패러다임을 구축하는 동물 모델

유전자 치료 연구에서 적합한 동물 모델을 선택하는 것은 매우 중요합니다. 이들은 치료의 안전성과 효능을 검증하는 데 중요한 역할을 하며, 연구자가 약물 작용 메커니즘과 잠재적 위험을 더 잘 이해하는 데 도움이 됩니다. 그러나 유전자 치료는 종족 간의 차이와 인간 유전자 조절 메커니즘의 시뮬레이션을 진행하기 어려운 문제들이 존재합니다. 인간화된 동물 모델을 구축하여 마우스의 타겟 유전자를 인간 유전자로 교체하면, 전임상 연구의 신뢰성을 크게 향상시키고, 유전자 치료 약물의 연구·개발(R&D)이 임상 시험 단계로 진입하는 속도를 가속화할 수 있습니다.

응고 장애를 포함한 관련 혈액 질환 연구를 추진하기 위해, Cyagen은 HUGO-GT™ 전체 게놈 인간화 모델 B6-hF9 마우스(제품 번호: C001644)와 B6-F8 KO, F9 KO 등 다양한 마우스 모델을 개발하였습니다.

혈액 질환 연구에 적용하는 Cyagen의 마우스 모델

그림 1. Wild-type(WT) 마우스와 B6-hF9 마우스(hF9)의 간에서 human F9 유전자와 mouse F9 유전자 발현 검출 결과 (7주령).

RT-qPCR 분석 결과, 수컷 B6-hF9 마우스의 간에서 human F9 유전자가 유의미하게 발현되며, mouse F9 유전자는 발현되지 않았습니다. Wild-type(WT) 마우스의 간에서는 mouse F9 유전자가 유의미하게 발현되었으나, human F9 유전자는 발현되지 않았습니다 (n=3, Bars represent mean ± SEM).

(2) 단백질 발현 검사

그림 2. Wild-type(WT) 마우스와 B6-hF9 마우스(hF9) 혈장에서 human Factor IX 발현 검출 결과 (6주령).

Elisa 검사 결과, 암컷 및 수컷 B6-hF9 마우스의 혈장에서 human Factor IX 단백질이 Wild-type(WT) 마우스보다 유의미하게 높은 수준으로 발현되었습니다 (n=5, Bars represent mean ± SD).

(3) 혈액 응고 검사

그림 3. Wild-type(WT)와 B6-hF9 마우스(hF9)의 응고 지표 비교 분석 결과(6주령).

수컷과 암컷 B6-hF9 마우스의 APTT(Activated Partial Thromboplastin Time), PT(Prothrombin time), TT(Thrombin Time), FIB(Fibrinogen) 농도는 Wild-type(WT) 마우스와 비교하면 통계학적 차이가 없었습니다 (nB6-hF9=5, nWT=4, Bars represent mean ± SEM).

HUGO-GT™ 전체 게놈 인간화 마우스 모델

(HUmanized Genomic Orthologs for Gene Therapy)

• 병원성 유전자 돌연변이 부위 전체 커버리지 (Promoter, UTR, Exons, Introns)
• 완전 인간화 타겟 유전자로 약물 스크리닝 효율 향상 (DMD, RHO, SMN, TTR 등)
• 유전자 치료 약물의 전임상 실험 최적 연구 모델 (ASO, AAV, siRNA 등)

Cyagen의 유전자 치료 연구 개발 플랫폼

Cyagen은 유전자 치료 전 과정 지원 서비스를 제공하는 플랫폼을 자체적으로 구축하였습니다. 이 플랫폼은 유전자 치료의 바이러스 벡터 구축 및 개발 단계부터, 바이러스 패키징 및 생산, 유전자 치료 질환 모델 구축, 유전자 치료 효능 평가에 종합적인 해결책 제공까지 지원합니다. 이를 통해 연구자들이 동일한 시스템 내에서 일관성 있는 연구 데이터를 사용할 수 있도록 보장합니다.

희귀 질환 데이터 센터(RDDC) 

Cyagen에서 개발한 희귀질환 데이터 센터(RDDC)는 무료로 제공되는 희귀질환 연구 데이터베이스입니다.
희귀 질환 데이터 센터(RDDC)에서 제공한 인공지능 기반인 생명정보학 연구의 도구는 생물학적 연구의 여러 세부 분야에서 활용되며, 유전 질환의 기초 연구 및 약물 발견에 널리 적용되고 있습니다. 이와 같은 연구를 위한 AI 도구는 많은 논문에서 인용되었으며, 전 세계 연구자들에게 전문 기술 지원을 제공합니다.
사용자는 RDDC 플랫폼을 통해 빠르게 타겟 유전자 발견에서부터 해당 유전자의 표현형 및 기능 조회를 진행할 수 있습니다. 이에 따라 타겟 유전자의 표현형과 관련성이 가장 높은 동물 모델 선택할 수 있으며, 연구 계획을 더 신속하게 수립하고, 질환의 병원성 유전자를 대상으로 한 과학 연구와 약물 발견 작업을 전개할 수 있습니다.

참고 문헌:

[1]Liu G, Sun J, Li Z, Chen Z, Wu W, Wu R. F9 mutations causing deletions beyond the serine protease domain confer higher risk for inhibitor development in hemophilia B. Blood. 2023 Feb 9;141(6):677-680. doi: 10.1182/blood.2022017871. PMID: 36347023.