파킨슨병 발병 메커니즘 및 동물모델 모델링

파킨슨병 인식(PD)

파킨슨병(Parkinson's Disease, PD)은 영국의 의사 제임스 파킨슨 시스템에 의해 처음 기술되었으며 중추신경계에 영향을 미치는 신경퇴행성 질환으로 주로 운동신경계에 영향을 미치며 임상증상은 주로 운동증상(정지성 떨림, 경직, 보행이상 등)과 비운동증상(수면장애, 인지장애, 우울 등)을 포함한다. 세계에서 두 번째로 큰 신경퇴행성 질환으로 전 세계적으로 PD의 발병률이 해마다 증가하고 있으며 PD로 인한 장애 및 사망 증가율도 다른 신경계 질환을 능가합니다. WHO 통계에 따르면 2019년 전 세계적으로 850만 명이 넘는 사람들이 PD를 앓고 있으며, 이 중 PD로 인한 장애인은 580만 명으로 2000년 대비 81% 증가했다. PD로 인한 사망자는 32만9000명으로 2000년에 비해 100% 증가했다. PD는 현재 표적 치료제가 없다[2].

PD의 발병 메커니즘

PD 의 임상 병리 특징은 주로 환자의 중뇌 특정 뇌구 흑질 치밀영역 (SNpc) 도파민 (DA) 이 신경세포의 대량 시들어가는 것으로 나타났다. 그리고 생존 뉴런에 α-Syn이 잘못 접혀 응집되어 형성된 루이소체(Lewy Body, LB)가 나타나며, 선조체 DA의 발현 수준이 감소합니다. WHO 보고에 따르면 PD의 발병은 노화, 유전적 요인, 환경적 요인 등 다양한 요인에 의해 영향을 받으며, 현재 PD의 병원성 기전에 대한 주류 학설은 신경염증 이론, α-Syn 단백질의 잘못된 접힘 및 과발현 이론, 산화 스트레스 이론, 미토콘드리아 기능 장애 이론 등이 있다[3].

그림 2 건강한 사람과 PD 환자의 흑질  치밀영역 (SNpc) 도파민 뉴런의 생존 상태 비교[4]

그림 3. α-시냅스 핵단백질의 응집 비교 [5]

그림 4. PD의 발병 요인 및 발병 메커니즘[3]

PD 관련 동물 모델

최근 파킨슨병의 신경생물학 메커니즘, 유전 및 환경 요인에 대해 더 잘 알고 있지만 파킨슨병의 신약 개발로는 여전히 어려움이 많다. 사용 가능한 바이오 마커, 좋은 약물 과녁, 유전적 기초 등의 요소 탐사 부족은 모두 약물 개발에 지장을 주고 있다. 따라서 적절한 질병

마우스 모델은 PD 메커니즘 연구와 신약 개발을 촉진하는 데 없어서는 안될 도구입니다. PD의 동물 모델은 주로 신경독(neurotoxins) 모델과 유전자 편집 모델의 두 가지 모델로 구성되며 일부 문헌은 신경독(neurotoxins)과 유전자 편집의 복합 모델을 선택하고 그 중 신경독(neurotoxins) 모델이 가장 널리 사용됩니다[6].

그림 5 유형별 PD 모델 선택 수량과 추세[6]

(1) 신경독소(neurotoxins) 모델[7]

신경독소(neurotoxins) 모델에서 신경독소(neurotoxins)가 가장 일반적으로 사용되는 것은 6-OHDA와 MPTP이며, 신경독소(neurotoxins) 모델의 모델링 방법은 대부분 전신 주사 신경독소(neurotoxins) 또는 뇌 내 주사 신경독소이며, 신경독소(neurotoxins) 모델에 따라 시뮬레이션할 수 있는 PD의 병리학적 특성이 다릅니다.

뇌내 주사 6-OHDA 유도 PD 모델

모델링 방법: 주사 부위는 일반적으로 선조체, 내측전뇌속(MFB), 흑질(SN)이며 주사 위치 DA 뉴런의 세포자멸사는 3-5일 이내에 검출될 수 있습니다. 선조체(Striatum)에 주입하면 선조체(Striatum)의 축삭 말단이 파괴되고 SN에서 DA 뉴런이 천천히 역행하여 변성됩니다. 증상은 비교적 가볍고 진행이 느립니다.MFB와 SN에 주입하면 빠르고 대규모 DA 뉴런 변성 및 세포 사멸이 발생합니다.

모델 특징: PD 모델은 질병의 임상 표현형을 비교하며 행동 장애 표현형은 일치하며 모델은 PD의 비운동적 증상을 유발할 수 있지만 LB에 의해 형성된 병리학적 표현형이 부족합니다.

그림 6. 6-OHDA가 다른 종, 용량, 주사 부위에 유도한 PD 모델 특징[7]

뇌 또는 말초 주사 MPTP 유도 PD 모델

모델링 방법: MPTP는 혈액 및 뇌 장벽을 쉽게 통과할 수 있는 친유성 분자입니다. 전신 또는 뇌내 투여 후 MPTP는 성상교세포(astrocyte)의 모노아민 산화효소 B(MAOB)에 의해 강력한 도파민성 신경독소 1-메틸-4-페닐피리딘 이온(MPP+)으로 산화될 수 있습니다. MPP+는 독성 대사 산물이며 구조가 도파민과 유사하기 때문에 도파민 수송체(DAT)를 통해 도파민 뉴런에 의해 쉽게 흡수됩니다. 이어 MPP＋는 SN 에서 DA 뉴런의 시들어가는 것을 유도하고, 동시에 선조체(Striatum) 도파민 수준은  낮아진다[9]. DA 뉴런의 세포자멸사 메커니즘은 MPP+가 미토콘드리아 호흡에서 복합체 I을 억제하여 유도되며, 이 선조체와 SN의 ATP 농도가 급격히 감소하고 이후 DA 뉴런의 세포자멸사가 발생합니다[10].

 모델 특징: MPTP의 전신 투여는 선조체 및 흑질 영역의 DA 뉴런 손실, 뇌의 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애를 포함하여 PD의 진행성 병리학적 과정을 시뮬레이션할 수 있지만 마찬가지로 이 모델도 LB 형성의 병리학적 표현형이 부족합니다[7]. 신경독소 모델에서 LB 형성의 이 병리학적 표현형은 로테논(Rotenone) 유도 PD 모델에서 관찰될 수 있다[11].

그림 7. MPTP 유도 DA 뉴런의 세포자멸사 메커니즘[4]

(2) 유전자 편집 모형[12]

유전학은 또한 PD의 발병기전에 중요한 역할을 합니다.가족 PD 및 특발성 PD의 분석을 통해 PD에 SNCA(표 α-Synuclein은 SNCA여야 함), Parkin, DJ-1, PINK1 및 LRRK2의 병원성 유전자가 있음을 확인했습니다.

PD 연구의 경우 Cyagen 생쥐 자원 은행은 연구자에게 위의 PD 관련 병원성 유전자를 포함한 KO/CKO 품계을 제공할 수 있습니다. 품계 상태 및 유전자 정보에 대한 문의는 유전자 녹아웃 기술 솔루션(대형 AI 생물정보 데이터베이스 RDDC 지원)도 함께 제공됩니다. 

PD표형의 평가수단

PD의 평가 방법은 주로 신경 행동학, 분자 생물학 및 면역세포화학(immunocytochemistry)에 중점을 둡니다. Cyagen표형 분석 플랫폼은 전문 표형 실험 장비 및 기록 분석 시스템을 갖추고 있어 신경행동학, 영상학 분석, 생리생화학 분석, 병리학 분석, 유전자 및 단백질 표현 분석, 대사 분석, 세포 기능 검사 등 표준화된 표형 분석 서비스를 제공합니다. 자세한 내용은 문의해 주세요.