유엔 당뇨병의 날｜올해 노벨상을 아쉽게 놓친 GLP-1 및 관련 질환 모델 이야기

똥똥한 사람들만 당뇨병에 걸릴까요? 젊은 사람이 걱정 안 해도 될까요? 당뇨병에 걸리면 과일 못 먹어요? 혈당약 복용 후 마음껏 먹을 수 있을까요?…… 당뇨병에 대한 옛 사고방식은 당신도 몇 개 가지고 있을까요? 11월 14일은 유엔 당뇨병의 날이며 함께 당뇨병을 직시하고 관련 질병 연구에 관심을 기울어 보도록 하겠습니다.

당뇨병를 이야기하면 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 약물을 피할 수 없는 법입니다. 올해 노벨상 수상 결과 발표를 앞두고 많은 업계 관계자들은 당뇨병과 비만 치료 패턴을 바꾼 GLP-1 약물이 우승할 수 있다고 예측했습니다. 비롯 생리학 또는 의학상을 놓쳤지만 GLP-1 약물은 대사 및 심혈관 질환 연구에 대한 변혁 잠재력이 잘 평가하는 전문가들이 많습니다.

스타 목표 환부——GLP-1R

GLP-1은 장내 L세포에서 분비되는 호르몬으로 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체(Glucagon like peptide 1 receptor, GLP-1R)유전자에 의해 암호화된 단백질은 GLP-1 호르몬 수용체입니다. GLP-1R은 뇌, 소장, 심장, 폐 및 기타 조직에서 널리 발현되며 GLP-1 및 GLP-1 유사체에 반응하여 내재화되며 인슐린 분비의 신호 캐스케이드 반응에 중요한 역할을 하며 동물 모델의 데이터는 신경 보호 효과가 있음을 보여줍니다^[1-2]

GLP-1R 유전자의 다형성은 당뇨병과 밀접한 관련이 있으며 GLP1R 단백질은 Ⅱ형 당뇨병 및 뇌졸중 치료에 중요한 약물 표적입니다. 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1RA)는 최근 몇 년 동안 새로운 유형의 혈당강하제로 GLP1R을 활성화하여 인슐린 분비를 강화하고 글루카곤 분비를 억제하며 위 배출을 지연시키고 중추적인 식욕 억제를 통해 음식 섭취를 감소시켜 혈당 감소 및 체중 감소 효과를 이루었습니다^[3].

B6-hGLP-1R 마우스 소개

B6-hGLP-1R 계열(제품 번호: C001421)는 인간화 GLP1R 유전자가 단백질의 7차 막횡단 핵심 도메인과 더 큰 세포외 도메인을 인코딩하는 서열을 마우스 Glp1r 유전자 서열에 삽입함으로써 인간 GLP-1R 단백질의 주요 기능 영역을 발현하면서 마우스 GLp1r 신호 펩타이드와 3'UTR 영역을 유지합니다. 해당 동형접합자가 생존하고도 키울 수도 있습니다.

이 모델은 비만 및 Ⅱ형 당뇨병과 같은 다양한 대사성 질환의 병원성 기전 연구, GLP-1RA 약물 개발 및 스크리닝, 신경계 질환의 신경 보호에 사용할 수 있습니다.

B6-hGLP-1R 외에 또는 B6-ob/ob(즉 Lep KO)등과 같은 유전자 편집 모델 및 기타 Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ 형 당뇨병의 유발 모델을 제공할 수 있습니다.

B6-hGLP-1R 모델 검증 데이터

➢췌장 조직 면역 화학(IHC) 염색

그림 1. 6주령 야생형(C57BL/6N) 및 B6-hGLP-1R 동형접합 마우스(HO) 췌장 조직에서 인간 GLP-1R 단백질의 분포 상황

야생형 및 B6-hGLP-1R 마우스의 췌장 조직에서 GLP-1R 단백질의 분포는 면역조직화학(IHC) 염색에 의해 검출됩니다. 결과에 따라서, B6-hGLP-1R 마우스의 췌도에서 명확한 GLP-1R 단백질 발현*을 보였습니다.

*검사에 사용된 GLP-1R 항체는 인간 및 마우스 교차 항체였습니다.

➢췌장 조직 면역 화학(IF)염색

그림 2. 6주령 야생형(C57BL/6N) 및 B6-hGLP-1R 동형접합 마우스(HO) 췌장 조직에서 인간 GLP-1R 단백질의 분포 상황

야생형 및 B6-hGLP-1R 마우스의 췌장 조직에서 GLP-1R 단백질의 분포는 면역조직화학(IF) 염색에 의해 검출됩니다. 결과에 따라서, B6-hGLP-1R 마우스의 췌도에서 명확한 GLP-1R 단백질 발현*을 보였습니다*.

*검사에 사용된 GLP-1R 항체는 인간 및 마우스 교차 항체였습니다.

그림 3. GLP-1R 작용제 PF-06882961는 정상 식습관(CD)및 고지방 식습관(HFD)조건 하 B6-hGLP-1R 마우스의 혈당을 뚜렷이 낮췄습니다

➢GLP-1R작용제 Semaglutide 약효 검증

그림 4. GLP-1R작용제 Semaglutide는 고지방 식습관(HFD)B6-hGLP-1R 마우스의 혈당 및 체중을 명확히 낮췄습니다

Cyagen 바이오생물대사 및 심혈관질환 모델

대사 및 심혈관 질환 연구 분야에서 Cyagen 바이오는 고객의 요구에 따라 국내외 제약 회사, 생명 공학 회사 및 대학 과학 연구 부서와 광범위하게 협력하여 Ldlr KO(em), Uox-KO(Prolonged), Apoe KO 및 기타 다양한 유형의 대사 및 심혈관 관련 모델과 같은 관련 질병 모델을 구축하여 신약 개발에 힘을 썼습니다. 마우스에 관한 더 많은 검증 데이터를 받고 싶으시면 연락부탁드립니다.

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대사 및 심혈관 질환 특선 모델-유전자 편집

대사 및 심혈관 질환 특선 모델-유도 모델

참고 문헌:

[1] Yun SP, Kam TI, Panicker N, Kim S, Oh Y, Park JS, Kwon SH, Park YJ, Karuppagounder SS, Park H, Kim S, Oh N, Kim NA, Lee S, Brahmachari S, Mao X, Lee JH, Kumar M, An D, Kang SU, Lee Y, Lee KC, Na DH, Kim D, Lee SH, Roschke VV, Liddelow SA, Mari Z, Barres BA, Dawson VL, Lee S, Dawson TM, Ko HS. Block of A1 astrocyte conversion by microglia is neuroprotective in models of Parkinson's disease. Nat Med. 2018 Jul;24(7):931-938.

[2] Schonhoff AM, Harms AS. Glial GLP1R: A novel neuroprotector? Mov Disord. 2018 Dec;33(12):1877. 

[3] Andreasen CR, Andersen A, Knop FK, Vilsbøll T. Understanding the place for GLP-1RA therapy: Translating guidelines for treatment of type 2 diabetes into everyday clinical practice and patient selection. Diabetes Obes Metab. 2021 Sep;23 Suppl 3:40-52.