엔젤만 증후군(Angelman syndrome, AS)'에 대해 더 깊이 탐구하고 '행복한 인형' 뒤에 가려진 모계 유전적 이상 기전을 탐구합니다 [희귀병의 열 가지 죄 7]

사람이 어머니를 닮았는지, 아버지를 닮았는지 결정하는 것은 유전학적으로 복잡한 문제입니다. 이러한 유전 과정에서는 기본적으로 게놈 각인이 중요한 역할을 담당합니다. 게놈 각인, 즉 유전적 각인은 생화학적 경로를 통해 특정 유전자나 게놈 영역에 부모의 유전 정보를 표시하는 과정입니다. 각인 유전자(Imprinted Gene)는 특정 유전자들을 말하는데, 이들 중 일부는 모계 염색체에서만 발현되고, 다른 일부는 부계 염색체에서만 발현됩니다. 이 각인 유전자들은 대뇌 기능과 행동 발달에 매우 중요하며, 이들의 발현이 불규칙하거나 결함이 생길 경우 다양한 질병을 초래할 수 있습니다. 이번 호에서는 특히 UBE3A 각인 유전자의 이상을 초래하는 엔젤만 증후군(Angelman syndrome, AS)에 대해 집중적으로 살펴볼 예정입니다.

엔젤만 증후군(Angelman syndrome, AS)의 임상 양상과 발병 기전

엔젤만 증후군은 주로 어린이에게 나타나는 희귀하고 심각한 신경 발달 장애입니다. 대부분의 AS 환자는 손을 들고 계속 흔드는 특징적인 동작을 보이며, 보행이 불안정하고 뒤통수가 평평합니다. 또한, 자주 혀를 내미는 등의 행동으로 지나친 기쁨을 표현하는 경향이 있습니다. 엔젤만 증후군은 또한 '행복한 인형 증후군'으로도 알려져 있으며, 환자의 뇌 신경 이상으로 인해 오랜 시간 동안 지속되는 행복과 흥분 상태를 유발합니다. 정상적인 뇌 조직에서는 모계에서 유래한 UBE3A 유전자가 활발하게 발현되는 반면, 부계에서 유래한 UBE3A 유전자는 상대적으로 덜 활성화됩니다. 모계 염색체에서 결실된 유전자가 있을 경우, 그 결과로 아이에게 엔젤만 증후군이 발생할 수 있습니다.

UBE3A 관련 유전자 치료 연구

현재까지 엔젤만 증후군에 대한 특별한 치료법은 없지만, 발병 원인인 UBE3A 유전자를 대상으로 하는 ASO(Antisense Oligonucleotide) 관련 유전자 치료법이 주목받고 있습니다. 이 치료법의 기본 원리는 ASO를 이용해 Ube3a-ATS의 양을 줄여 부계에서 유래한 UBE3A 유전자의 활성화를 촉진하는 것입니다^[1].

예를 들어, 아이오니스 파마슈티컬스(Ionis Pharmaceuticals)의 ION-582은 ASO를 활용하여 Ube3a-ATS 유전자의 3' 끝부분에 위치한 Snord115 유전자를 표적으로 하여 부계 UBE3A 유전자의 활성화를 도모합니다. 일부 과학자들은 CRISPR-Pro 기술을 활용하여 Snord115 유전자를 목표로 삼아, 뉴런에서 부계 유래 Ube3a 유전자의 활성화를 효과적으로 증진시켰습니다^[2]. 엔젤만 증후군과 관련된 약물 개발 파이프라인에서는 주로 Ube3a-KO 마우스 모델이 임상 연구와 문헌에 활용되고 있습니다.

엔젤만 증후군을 일으키는 UBE3A 유전자 이상에 대한 유전자 치료 연구를 가속화하기 위해, Cyagen은 hUBE3A(Humanized UBE3A) 차세대 인간화 마우스 모델과 UBE3A-KO 질병 모델 마우스를 독자적으로 개발하였습니다.

HUGO-GT^TM 차세대 인간화 마우스 모델 구축 프로젝트

엔젤만 증후군뿐만 아니라 망막색소변성증(Retinitis Pigmentosa, RP), 황반변성(Age-Related Macular Degeneration, AMD), 파킨슨병(Parkinson's Disease, PD)과 같은 다양한 질병들의 발병 기전을 더 깊이 이해하기 위해서는 긴 DNA 조각이나 차세대 인간화 마우스 모델이 보다 유용할 수 있습니다. 그러나 전체 게놈을 대체하는 기술적 어려움이 크고 대규모로 도입된 외래 서열이 기존 유전자 발현 조절을 교란시킬 수도 있습니다.

이를 위해 Cyagen 바이오는 HUGO-GT^TM 프로그램을 시작하여, 자체 개발한 TurboKnockout-Pro 기술을 기반으로 마우스 유전자를 제자리에서 교체하여 더 풍부한 개입 표적을 포함하는 전체 게놈 인간화 마우스를 성공적으로 구축하였습니다. HUGO^TM 마우스는 보다 효율적인 대규모 융합 기술을 이용하여 범용 템플릿으로서 실제 세계 바이오 메커니즘으로 사용할 수 있으며 현실 세계 생물학적 메커니즘에 더 가까운 약물의 임상 연구 모델로 사용됩니다.

비고: HUGO-GT^TM는 Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy의 약자입니다.

참고 문헌:

[1]Meng L , Ward A J , Chun S ,et al.Towards a therapy for Angelman syndrome by targeting a long non-coding RNA[J].Nature, 2015, 518(7539):409-412.DOI:10.1038/nature13975.

[2]Wolter J M , Mao H , Fragola G ,et al.Cas9 gene therapy for Angelman syndrome traps Ube3a-ATS long non-coding RNA[J].Nature, 2020, 587(7833):1-4.DOI:10.1038/s41586-020-2835-2.