녹아웃(KO) 마우스 | Cyagen Korea

걷기도 전에 발밑을 잘 볼 자격을 박탈당한다. 공연히 오랫동안 더듬어 보았다. 서서히 실명의 공포에 시달리는 사람들이 있는데, 바로 레버르 선천성 흑암시환자다(Lebers congenital amaurosis). 

1. 레버르 선천성 흑암시의 소개(Leber’s congenital amaurosis)

레버르 선천성 흑암시(leber congenital amaurosis, LCA; OMIM 204000)은 희귀한 유전성 망막질환(Inherited retinal dystrophies, IRD)이다. 흔히 조기 발작에 의한 시각 기능 장애로 나타난다. 레버르 선천성 흑암시((Leber’s congenital amaurosis))은 전체 망막류 질환의 약 5% 이상을 차지하며, 이 병으로 어린이의 10~20%가 실명하기도 한다.현재 전 세계 유병률은 약 1:30000~1:81000다. 주요 임상적 특징은 생후 1년 이내에 심한 시력장애, 안구 떨림, 안저색소 침착 및 심각한 이상을 보이는 망막전류도로 근시나 원시, Finger eye disease, 고시장애, 신경계 증상을 동반할 수 있다.

 

2.레버르 선천성 흑암시의 임상적 특징

LCA는 높은 임상 이질성을 가지고 있으며, 그 임상 표현형은 망막 기능 장애(색맹, 야맹), 중추 또는 외주 시력 상실, 그리고 간상세포(rod cell)와 추상 세포(cone cell)의 손상으로 완전한 실명이 발생한다. 이 환자는 출생 직후 안구 떨림 증상이 나타나 시신경 원판 창백하거나 황반 결함 또는 위축, 골세포상 색소 이동, 대리석화 안저 등이 나타날 수 있다.

현재 공인된 임상 진단 기준은 1.생후 또는 생후 몇 개월 동안의 시력 상실 또는 시력 저하  2.동공 위축  3.안구진탕  4.지안증(Finger eye disease)  5.망막 전기생리신호 소실 6.안저변화 등이다.

 

(1) 지안증(Finger eye disease)

어린이 환자에게 안구 함몰과 동시에 나타나는 지안증은 손가락 마디나 손가락으로 안구를 밀치는 반복적인 고정관념 행동이다. 안구를 밀어내는 동작은 안구를 움푹 패이게 하기 때문에 레버르 선천성 흑암시(leber congenital amaurosis) 환자의 두드러진 얼굴 특징일 수도 있다.

 

(2) 시각 기능

대부분의 레버르 선천성 흑암시(leber congenital amaurosis) 환자는 시기능이 안정적이고 일부 환자는 시기능을 상실하기도 하며 극히 일부 환자는 시기능이 개선되어 고도원시나 고도근시가 나타나는 경우가 많다. 레버르 선천성 흑암시(leber congenital amaurosis) 환자는 시각 기능과 시각 감도가 무광으로부터 20/200을 느낄 정도로 크게 변화한다.CRB1, LRAT, RPE65 유전자 돌연변이 환자의 시력 범위는 무광으로부터 20/50 을 변화한다.

 

(3)  눈밑변화

대표적인 망막 색소변성, 하얀 망막반점, 황반결손, 시신경 원판(optic disc)가성모세혈관병변, 색소침착 등 눈 밑의 각종 이상을 일으킨다. 망막 색소변성이나 백반상 망막염은 눈 밑의 가장 흔한 변화로 나이가 많은 어린이에게서 흔히 볼 수 있다.황반결손은 레버르 선천성 흑암시(leber congenital amaurosis)가 두드러지는 망막의 특징이지만, 이 결손은 발달 과정의 이상이 아니라 중심 오목한 망막 조직의 완전한 상실이다.

 

(4) 원추각막과 백내장

원추각막은 각막의 퇴행성 비염증성 질환으로 각막이 얇아지고 각막의 성상이 원추형으로 바뀌며 곡률반경이 변하는 것이 특징이다. 원추각막은 레버르 선천성 흑암시와 관련이 많아 환자의 시각기능을 더 손상시켜 백내장과 관련되기도 한다.

 

(5) 전신 관련 이상

선천성 흑몽증의 병원성 유전자인 CEP290과 IQCB는 섬모단백질을 코딩하기 때문에 이 두 돌연변이는 레버르 선천성 흑암시은 물론 복합적인 섬모질환을 일으킬 수 있다. Joubert 증후군, Seniore Loken 증후군, Bardete-Biedl 증후군, MeckleGruber 증후군이 포함하고 있다. 이들 증후군은 중추신경계, 신장, 간, 뼈나 심장 등 안외기관에 영향을 미친다.

 

3. 레버르 선천성 흑암시 변원성 유전자(leber congenital amaurosis)

LCA는 주로 상염색체 열성 유전방식으로 유전성 망막질환과 관련된 유전자가 지금까지 300여 개 발견됐으며 이 중 28개 유전자가 다른 형태의 레버르 선천성 흑암시을 유발한다. 이들 유전자는 망막 및 색소 상피에서 중요한 역할을 하는데, 주로 구아닌 합성(IMPDH1), 망막분화(OTX2), 감광세포 형태발생(CRB1, CRX, GDF6), 섬모체 수송과정(CEP290, CLUAP1, IFT140, IQCB1, LCA5, RPGRIP1, SPATA7, TULP1), 광전도(AIPL1, GUCY2D, RD3), 비타민 A순환(LRAT, RDH12, RPE65)과 신호전달(CABP4、KCNJ13)를 포함한다. 레버르 선천성 흑암시 환자 대부분이 이 같은 돌연변이를 갖고 있지만 아직 발견되지 않은 새로운 돌연변이가 있다.

 

이름

병원성 유전자

단백질

단백질 기능

LCA1

GUCY2D

구아닐고리화효소 2D

광전환

LCA2

RPE65

ATRA 이성질화효소

레티놀 사이클(retinoid)

LCA3

SPATA7

정자발생관련단백질7

광수용체 섬모 수송

LCA4

AIPLI

아릴기-상호작용-단백질1

광전환/단백질 생물합성

LCA5

LCA5

Lebercillin

광수용체 섬모 수송

LCA6

RPGRIPI

망막색소변성 GTP 효소조절 관련 단백질 1

광수용체 섬모 수송

LCA7

CRX

추상 세포-간상세포 호모박스 단백질(Homolobox protein)

광수용기 형태발생

LCA8

CRBI

Crumbs homologue1

광수용기 형태발생

LCA9

NANAT

나이아신아마이드 뉴클레오티드 아데노신 전달효소

코엔자임 NAD 생물합성

LCA10

CEP290

중심체단백질290

광수용체 섬모 수송

LCA11

IMPDHI

이노신4-인산탈수소효소1

구아닌 합성

LCA12

RD3

단백질RD3

단백질 수송

LCA13

RDH12

레티놀탈수소효소12

레티놀 사이클(retinoid)

LCA14

LRAT

레시틴 레티놀 아실기전달효소

레티놀 사이클(retinoid)

LCA15

TUP1

관상단백질(Tubular protein)

광수용체 섬모 수송

LCA16

KCNJ13

Kir7 내향 정류 칼륨 통로

광전환

LCA17

GDF6

성장분화인자 6

광수용기 형태발생

 

레버르 선천성 흑암시은 망막 기능에 영향을 미치는 중요한 유전자의 돌연변이에 의한 기능상실로 변이된 염색체 번호와 구체적인 영향을 받는 유전자의 위치에 따라 LCA가 17개로 분류되는데 이 중 가장 흔한 것은 LCA2형과 10형으로 각각 1번 염색체의 RPE65와 12번 염색체의 CEP290 유전자 돌연변이에 의해 발현 오류가 발생한다.안과 질환에 대한 심도 있는 연구를 수반하여, 관련 동물 모델 개발도 안과 질환 연구의 중대한 돌파구를 마련하였다. 현재 LCA2 형, LCA10 형, 색소성 망막염, 망막변성, 망막황반퇴화, 각막내피영양실조 등 안과질환에 대해 Cyagen은 유전자 편집 마우스 모델 (예: 유전자 녹아웃, 유전자 녹아웃, 유전자 녹인, 점 돌연변이, 인간화 마우스 모델, 대형 마우스 수술 질병 모델) 을 사용자 정의하거나 공동 개발하여 약효학 검증 실험의 발전을 가속화할 수 있다.

 

4. 레버르 선천성 흑암시 유전자 치료 연구 진행

레버르 선천성 흑암시에는 선천성 흑몽증 2형과 10형 두 가지 유전자 치료제가 있다. 레버르 선천성 흑암시 2형 유전자치료 제품은 Spark Therapeutic가 개발해 2017년 미국에서 출시한 Luxturna이 약물은 단안 치료비가 43만 달러에 이르며 AAV를 이용해 망막류 질환을 치료하는 세계 최초의 유전자 치료법이다. 이 방법은 망막색소 상피세포에 기능성 RPE65 단백질을 전달해 환자의 망막 기능을 회복시켜 주기 때문에 주기적으로 투여해야 한다.

레버르 선천성 흑암시 10형 유전자치료제품으로 에디타스 메디신사가 개발하여 임상시험이 진행중인 제품 EDIT-101입니다. 이 약물은 AAV 매개로 CRISPR/Cas9을 전달하여 sgRNA 표적을 돌연변이 영역의 상하류로 향하여 돌연변이 영역을 삭제하거나 거꾸로 하는 방식으로 레버르 선천성 흑암시 10형을 치료한다. 이 요법은 한 번에 투약하는 것으로 완치가 가능다.

레버르 선천성 흑암시은 분류가 많고 연구가 적고 환자 모집난으로 효과적인 치료가 부족했다. 이 두 가지 유전자 치료는 환자에게 선천성 흑몽증을 완전히 치료할 수 있는 희망을 가져다 주지만, 두 가지 레버르 선천성 흑암시만을 겨냥할 수 있기 때문에 대부분의 환자에게 약이 없는 곤경을 해결할 수 없다.

이때 임상연구에 관한 정보를 많이 얻는 것이 이런 유전성 망막안질환을 정복하는 데 큰 도움이 된다. Research Institute of Tsinghua, Pearl River Delta과 Cyagen이 함께 개발한 종합적이고 희귀한 데이터 센터인 RDDC(https://rddc.tsinghua-gd.org/) 는 각 측과 함께 데이터 장벽을 깨고 임상 진료를 더욱 정확하고 효율적으로 한다.

 

그림 1. LCA10의 질병 관련 정보

인용: 희귀질환 데이터센터 RDDC

 

RDDC에서 Leber 선천성 흑암시 10형(LCA10)을 검색하면 질환표현형, 질환 관련 정보, 표적 약물, 임상시험 등을 얻을 수 있다.

 

 

그림 2. CEP290 관련 정보

인용: 희귀질환 데이터센터 RDDC

 

 RDDC에서 Leber 선천성 흑암시 10형 병원성 유전자인 CEP290을 검색하면 해당 유전자 서열 상동성(homology), 유전체 정보, CEP290 임상 돌연변이, 전사본, 관련 질환, 관련 표현형 및 유전자 발현 수준 등에 관한 정보를 얻을 수 있다.

 

안과 유전자 치료 솔루션

Cyagen는 안과유전자치료가 장기적으로 직면한 다각적인 어려움을 해결하기 위해 안과유전자치료 플랫폼을 적극적으로 배치하고, 고급 미세화 소동물 안과기기 설비와 베테랑 전문인력을 배치하여 고객에게 임상전에 표준화된 안과유전자치료연구 전반의 서비스를 제공하기 위해 노력하고 있다. 모든 노력으로 더 많은 유전자 치료법이 임상 실험에 들어가 선천적으로 실명한 사람들이 조속히 서광을 다시 볼 수 있도록 도와주기를 진심으로 바랍니다. 문의 사항이 있으시면 86 20-31601779로 전화하시거나 service-apac@cyagen.com으로 이메일을 보내주시기 바랍니다.

 

RDDC는 희귀병 연구에 도움을 준다

자세한 정보는 홈페이지(rddc.tsinghua-gd.org)에서 확인할 수 있다

 

*성명: RDDC 데이터와 도구는 과학 연구용으로만 사용되며, 참고용으로만 제공되며, 의학적 진단과 평가의 최종 결론으로 사용할 수 없다.

 

Click here to read the English version:

https://apac.cyagen.com/community/technical-bulletin/leber-congenital-amaurosis-lca.html

 

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