헌팅턴병——저주받은 '춤'

저주받은 '댄스' 영화 '아비정전'에는 "세상에는 발이 없어 계속 날고 날아다니다가 피곤하면 바람 속에서 잠을 자는 새가 있다.평생 한 번만 내려올 수 있는 것, 바로 죽을 때"라고 말했다.”세상에는 한 무리의 사람들이 있는데, 일단 춤을 추기 시작하면 계속 춤추고 춤추다가 죽음에 이르러서야 정지 버튼을 누르다. 이 사람들이 바로 HD 환자다.

헌팅턴병은 과연 어떤 병일까?

이름의 근원부터 그것을 알아봅시다!

발견과 역학(epidemiology)

헌팅턴병(Huntington's disease, HD)은 헌팅턴병이라고도 불리며, 1842년 Waters에 의해 처음 보도되었고, 1872년 미국의사 조지 헌팅턴(George Huntington)이 계통적으로 묘사하여 붙여진 이름이다. HD는 상염색체(Autosomes) 발현성 유전의 기저핵과 대뇌피질 변성 질환으로 희귀하고 치명적인 신경퇴행성 질환이다. 임상적으로는 병, 무용병, 인지장애, 정신행동 이상을 숨기는 것이 특징이다.시간이 지날수록 걷기에 지장을 주고, 말하고삼키며, 정서가 변동, 기억인지장애로 발전한다.

발병 연령은 소아기부터 79세까지 다양하며 30, 50대에 흔히 발생하며 20세 이전에 진단된 환자를 청년형 HD라고 부르지만 전체 HD의 10% 미만에 불과한다.보통 중년에 발병해 춤의 증상으로 나타나지만 병세가 진행되면서 말이나 행동, 사고, 삼키는 능력을 상실해 대략 10년에서 20년 정도 병세가 계속 진행되다 사망한다.전 세계 HD 유병률은 2.7/105다. 유럽·북미·호주는 아시아보다 발병률이 높고, 일본·중국대만 지역은 유럽과 북미의 10분의 1 수준이며, 중국에는 3만~4만 명 정도가 발병한다.

병리 변화

연구진은 HD 환자에서 뇌의 선조체(Striatum), 대뇌피질(cerebral cortex), 흑질(Substantia Nigra), 시상(thalamus), 시상하핵(subthalamic nucleus)이 모두 위축돼 있고 치상핵(dentate nucleus)이 경미한 영향을 받는다는 사실을 발견했다.

선조체(Striatum)

뇌에서 몇 개의 핵 덩어리로 구성된 구조를 기저핵이라고 하는데, 주로 운동 조절과 운동 학습을 담당한다.기저핵의 입구 핵 덩어리를 선조체라고 하는데, 대뇌 기저 신경절의 일부로서 근육의 장력을 조절하고 여러 가지 미세하고 복잡한 운동을 조화시키는 역할을 한다. 선조체(Striatum)의 GABA 매질 가시가 있는 뉴런(MSN)은 대뇌 피질의 글루타민(Gln, Glutamine) 뉴런과 흑질 치밀부에서 온 도파민작동성 뉴런(dopaminergic neuron)의 투사를 받을 수 있다.

Medium spiny neurons 은 D1형 도파민 수용체와 D2형 도파민 수용체를 나타내는 두 개의 형식으로 나눌 수 있다. D1형은 직접 통로를 안내하여 자주운동을 촉진한다.D2형은 비직접 통로를 유도하여 자주적인 운동을 억제한다.HD 전기 Medium spiny neurons이 많이 죽었고 D2형 세포는 D1형보다 사망률이 높아 D2형 감소로 자주적이지 않은 운동에 대한 억제 작용이 해소되어 댄스 증상이 나타낸다.HD 후기에는 질환이 발전되면서 D1형과 D2형이 함께 손상되는데 이때 댄스 증상이 감소되고 운동이 억제되는 경우가 생기며 근강직 및 근장력 장애가 발생한다.

연구 요법

1.약물치료

현재 시중에는 아직 HD 를 근치하는 약이 없고, 완화작용을 하는 약만 있다.tetrabenazine과 Deutetrabenazine은 모두 중추신경계인 모노아민 환적단백질2(VMAT2) 억제제에 속한다.타겟억제VMAT2를 통해 모노아민 신경전달물질의 저장을 차단하고 억제한다.

Tetrabenazine

Tetrabenazine은 반감기가 짧고 부작용이 큰 데 비해 Deutetrabenazine은 약물의 반감기를 현저히 연장하고 부작용이 적으며 안전성이 좋다.

Deutetrabenazine

Valbenazine은 미국 FDA로부터 성인 지발성 운동장애 치료제로 승인받은 첫 번째 약물로 HD의 댄스 증상 억제 효과가 좋다. Pridopidine은 선택적 도파민 D2 수용체(D2R) 길항제로서 댄스 증상 억제에도 효과가 있다. 이미 여러 임상시험이 진행돼 좋은 성과를 내고 있어 주목받고 있는 HD 신약이다.

2.항체치료

 미국의 바이오기업 백시넥스(Vaccinex)사의 제품인 VX15는 액티브맵(ActivMAb) 기술을 이용해 발견한 새로운 단일클론 항체로 Semaphorin 4D (SEMA4D)의 생체활성을 효과적으로 차단한다.SEMA4D는 중추신경계의 선천성 염증세포(작은 아교세포와 별 모양 아교세포)의 활성화를 동시에 촉발할 수 있으며, HD와 다발성 경화(msclerosis, MS) 등 다양한 신경염/신경변성 질환의 병생리 과정에서 중요한 세포 조절 기능이 있어 이러한 질환의 치료를 위한 특이성 분자 표적 중 하나다. 전임상 모델에서는 SEMA4D를 억제하면 뇌 신경의 염증을 완화시켜 뉴런의 마멸을 감소시키는 효과가 입증되었다.HD모델 생쥐에서 VX15는 대뇌피질과 뇌들보(Corpus Callosum)의 위축을 현저히 억제한다.

VX15는 이미 2016년 미국 FDA로부터 고아약 자격을 인정받았다.

3.줄기세포치료

최근 줄기세포 치료는 손상된 뉴런의 조직을 복원하고 손상된 뉴런을 대체해 증세를 개선할 수 있는 가능성이 발견됐다. 이 가운데 인간배아줄기세포(hESC) 유도만능줄기세포(hiPSC) 직접유도줄기세포(hiNSCs)가 포함돼 진전을 보이고 있다.하지만 이 치료법에도 한계가 있다. 줄기세포가 체내에 이식된 후에는 세포의 생존과 방향성 분화를 보장할 수 없기 때문에 이 수단은 계속 탐구해야 한다.

*유전자 치료와 획기적인 치료법이 있습니다. Cyagen의 뉴스를 지속적으로 관심 가져주시고, 지속적으로 소개해드릴 예정이니 많은 기대 부탁드립니다!

RDDC 는 희귀 질환 연구를 도와준다

RDDC는 중국광저우 희귀병 유전자치료 동맹이 주도하는 칭화주 삼각연구원(Research Institute of Tsinghua, Pearl River Delta) 인공지능혁신센터로 Cyagen 바이오와 함께 개발한 종합 희귀병 관련 연구를 위한 데이터센터다.

RDDC는 국제 공개 생물 정보 자원에서 유형별 희귀병 유전자, 돌연변이, 표형, 동물 모델 등 전자 데이터 정보를 수집·정리했다. 데이터 정보 시각화 도구, AI 데이터 분석 도구, AI 진단 모델 훈련 도구, 후기 계획 논문 작도 도구, 단세포 분석 도구 등 AI 지능화 도구도 구축했다. 현재 2만+건의 유전자 정보, 1만4000+건의 질병 정보가 수록되어 있습니다!사용자가 로그인하면 해당 희귀병에 대한 전반적인 정보를 알 수 있을 뿐만 아니라 각종 AI 도구를 이용한 병원성 예측, 자르기 위치 변경 예측 등이다. 희귀병 진료 연구 및 치료 방안의 개발을 가속화하도록 돕다.

RDDC홈페이지: (https://rddc.tsinghua-gd.org/)에 접속해 보세요!

*성명: RDDC 데이터와 도구는 연구용으로만 사용되며 참고만 할 뿐 의학적 진단과 평판의 최종적인 결론이 될 수 없다.

참고 문헌 및 인용 사진 출처:

[1]. GeneticModifiers of Huntington's Disease GeM-HD Consortium. CAG Repeat NotPolyglutamine Length Determines Timing of Huntington's Disease Onset[J]. Cell,2019, 178(4):887-900.e14.[2] 陈韦洁, 叶民. 亨廷顿病的早期诊治临床研究进展[J]. 重庆医科大学学报, 2019(4):3.[3]  Ross C A , Aylward E H ,  Wild E J , et al.Huntington disease: natural history, biomarkers and prospects fortherapeutics.[J]. Nature Reviews Neurology, 2014, 10(4).[4]  Roos R A . Huntington's disease: a clinicalreview[J]. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2010, 5(1):40.[5]  Zuccato C , Valenza M ,  Cattaneo E .Molecular Mechanisms and Potential Therapeutical Targets in Huntington'sDisease[J]. Physiological Reviews, 2010, 90(3):905-981.[6]  Deng Y P , Albin R L ,  Penney J B , et al.Differential loss of striatal projection systems in Huntington's disease: aquantitative immunohistochemical study.[J]. Journal of Chemical Neuroanatomy,2004, 27(3):143-164.[7] Caron NS ,  Dorsey E R ,  Hayden M R . Therapeutic approaches toHuntington disease: from the bench to the clinic[J]. Nature Reviews Drug Discovery,2018, 17(10):729-750.[8]  Fink K D , Deng P ,  Torrest A , et al.Developing stem cell therapies for juvenile and adult-onset Huntington'sdisease[J]. Regenerative Medicine, 2015, 10(5):623-646.

About Cyagen

Cyagen 바이오테크놀로지 그룹은 모델 동물 약물 개발을 기반으로 하는 국제화된 혁신적인 CRO 플랫폼입니다.품계가 풍부한 유전자 편집 생쥐 자원 라이브러리,효율적이고 지능적인 패턴 동물 맞춤형 플랫폼,약물 선별 평가 생쥐 모형 플랫폼,원스톱 생쥐 표형 분석 플랫폼,원스톱 무균 쥐 기술 서비스 플랫폼 및 선진 세포 기술 서비스 플랫폼에 의해 다중 일체화된 혁신적인 CRO 플랫폼 서비스 네트워크를 구축하여 종양,면역,대사,내분비, 심혈관,신경 및 전염병 등의 방향에 대한 과학적 연구 및 약물 개발,또한 전 세계 100여개국 수만명의 과학자 및 기업체들과 광범위한 협력을 맺고 제품과 기술은 CNS(Cell,Nature,Science) 3대 저널을 포함한 5700여편의 학술논문에 직접 활용되고 있습니다. 

Cyagen은 ISO9001:2015와 AAALAC의 인증을 받았으며, 많은 전문가 학자들에게 제공되는 모든 제품과 기술 서비스가 국제 표준에 적합함을 확보함과 동시에 동물 복지와 윤리를 존중하고 생물 안전을 중시하는 우리의 책임 있는 태도를 나타냈습니다.필요하시면 백스테이지 댓글이나 문의 주세요.