고지방 음식은 어떻게 비만을 유도합니까?

세계보건기구(WHO)에 따르면 전 세계 10억 명 이상이 비만이다. 비만은 여러 가지 질병의 중대한 위험 인자로, 심혈관 질환, 당뇨병과 일부 암을 포함한다.

과거 연구에 따르면 고지방 음식(HFD)에 의한 염증은 지방 과다와 인슐린 저항성과 밀접한 관련이 있다. 또한 Toll 수용체(Toll-like receptors)/인터루킨 -1(Interleukin-1) 신호 전도는 고지방 음식에 의해 유도된 지방 조직 기능 장애에서 중요한 역할을 한다. 그러나 TLR/IL-1R 신호전달이 지방세포의 대사에 어떻게 영향을 미치는지 아직 정확히 알려져 있지 않다.

최근 미국 클리블랜드 메디컬 센터(Cleveland Clinic)와 케이스 웨스턴 리저브 대학(Case Western Reserve University)의 연구원들은 지방 생성을 재프로그래밍한 비고전적인 IL-1R-IRAKM-Slc25a1 신호축을 발견해 5월 Nature Communications에 발표했다. 염증과 지방세포 대사를 긴밀히 연관시켜 잠재적인 비만 치료의 표적을 보여주었다.음식으로 유도되는 비만을 촉진한다.

연구 재료

이 연구는 지방세포 특이성의 IRAKM 녹아웃 (IRAKMAKO) 마우스와 IRAKM 키나아제 불 활성화 돌연변이 (K205A) 의 녹아웃 (IRAKM KI) 마우스를 사용했다. 연구진은 또 6-8주령 마우스에서 지방조직을 채취해 원세대 지방세포를 배양했다.

기술적 방법

연구진은 이번 연구에 다양한 기술을 적용했다.미토콘드리아 대사를 연구할 때 이들은 미토콘드리아를 분리해 단계별 분석을 한다. 그들은 면역 침전과 프로테옴 분석을 통해 IRAKM 의 상호 작용 단백질을 확정했다. Slc25a1 인산화를 감정할 때, 그들은 체외 키나아제 분석과 LC-MS/MS 분석을 채택했다. 또한 Western blot, 면역조직화, 투과 전자현미경 (Transmission Electron Microscope)등의 분석도 사용했다.

기술 노선

01IRAKM 결핍은 고지방음식이 유발 된 비만을 감소시킬 수 있다

02 IRAKM과 Slc25a1이 상호 작용하여 지방산 합성을 촉진

03 IRAKM과 Slc25a1 발열 억제 유전자의 표현

04 IRAKM 키나아제 불 활성화는 마우스 비만을 감소시킬 수 있다

연구 결과

1. IRAKM 결핍은 고지방 음식에 의한 비만을 감소시킬 수 있다

주지하는 바와 같이 TLR/IL-1R은 접합 분자 MyD88과 IL-1R 관련 키나아제(IRAK) 가족 구성원을 통해 신호를 전도하는데, 여기에는 IRAK1, IRAK2, IRAKM 및 IRAK4가 포함된다. 연구진은 IRAKM 발현이 원세대 지방세포의 분화 과정에서 상승하는 것을 발견하고 지방세포에서 IRAKM의 기능을 알고 싶어 했다. 그들은 지방세포 특이성의 IRAKM 녹아웃 (IRAKMAKO) 마우스를 만들었다.

비교 마우스에 비해 IRAKMAKO 마우스는 고지방 음식 섭취 후 체중이 적게 늘었고, IRAKM 부족은 고지방 음식 섭취 후 포도당내량과 인슐린 저항을 개선했다. 흥미롭게도 고지방 음식을 먹이는 IRAKMAKO 마우스는 산소 소비율, 이산화탄소 생성, 에너지 소비면에서 대조군 마우스보다 훨씬 높다. 또한, 갈색지방조직에 지질 축적이 훨씬 적으면서도 발열 유전자 발현이 증가하는데, 여기에는 Pgc1a, Prdm16, Cidea, Ucp1이 포함된다. 이러한 결과는 IRAKM이 지방 생성과 에너지 소비를 방해함으로써 고지혈증 식단으로 유도되는 지방세포의 기능 장애에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.

2. IRAKM은 IL-1β유도 지방산 합성을 촉진한다

연구진은 고지방 음식에 의해 유도된 IRAKMAKO 마우스 지방조직의 유리지방산 수준도 현저히 낮아졌으며 지방산 합성은 IL-1β 에 의해 유도된 것으로 밝혀졌다. 그렇다면 IRAKM은 어떻게 IL-1β 유도 지방산 합성을 촉진할 수 있을까? 서브미토콘드리아 분급 분석을 통해 IL-1β 자극이 IRAKM Mydosome(MyD88/IRAK4/IRAKM) 복합체의 형성과 미토콘드리아 외막으로의 전위를 유도하여 지방세포 중의 지방산 합성을 촉진한다는 것을 발견했다.

그렇다면 이면의 구체적인 메커니즘은 어떨까? 면역공침전 후 실험에 따르면 IL-1β 자극은 IRAKM 과 미토콘드리아 구연산 수송체(transport proteins) Slc25a1 의 상호 작용을 유도할 수 있는 것으로 나타났다 (그림 1). IRAKM의 키나아제 활성을 고려하여, 그들은 IRAKM이 Slc25a1을 인산화 할 수 있음을 확인하였다. 여러 실험 데이터에 따르면 IL-1β는 미토콘드리아 IRAKM과 Slc25a1의 상호작용을 유도해 인산화시켜 구연산염이 미토콘드리아에서 세포질로 이동하도록 촉진하고 지방산 합성에 관여한다.

그림 1. IRAKM은 Slc25a1과 상호작용을 통해 미토콘드리아 구연산염 수송을 유도한다

3. IRAKM은 어떻게 산열유전자의 표현을 조절합니까?

연구진은 아이락마코 마우스의 지방 생성은 줄고 발열 유전자 발현이 증가하자 아이락엠이 지방 생성과 발열 억제를 어떻게 연관시키는지 탐구했다. 이들은 IL-1β가 지방세포에서 Pgc1a 아세틸화를 유도하는데 IRAKM 결핍이 이 아세틸화를 완전히 없앤다는 사실을 발견했다. 마찬가지로 Slc25a1을 낮춘 것도 IL-1β에 의해 유도되는 Pgc1a 아세틸화를 약화시킨다. 이 결과 IL-1β-IRAKM-Slc25a1 신호축은 구연산 수송과 지방산 합성을 유도해 지방 생성을 촉진하지만, IRAKM-Slc25a1은 아세틸보효소 A 합성과 Pgc1a 아세틸화를 동시에 높여 발열 유전자의 발현을 억제하는 것으로 나타났다.

4.IRAKM 키나아제 불 활성화는 마우스 비만을 예방할 수 있다

IRAKM 키나아제 활성이 비만에서 중요한 역할을 하므로 비만 치료 전략 개발에 대한 아이디어를 제공할 수 있을 것이다. 이에 따라 이들은 이어 IRAKM 키나아제 활성이 고지방 음식에 의한 비만에서 작용하는 역할을 분석했다. 야생형 대조군 마우스에 비해 IRAKM 키나아제 불 활성화 유전자가 마우스 (IRAKM KI) 를 녹인해(Knock-in) 고지방 음식에서 체중이 적고 지방량도 훨씬 적다 (그림 2). 게다가, IRAKM KI 마우스의 에너지 소비가 증가하고, 산열 유전자 표현도 증가한다. 이 결과들은 IRAKM 키나아제 활성이 고지방 음식에 의한 비만을 촉진시켰으며, IRAKM 은 앞으로 비만 치료의 약물 표적이 될 것으로 예상된다.

그림 2. IRAKM 키나아제 비활성화 KI 마우스는 비만을 예방한다

연구결론

전반적으로 이 연구에 따르면 IL-1R-IRAKM-Slc25a1 신호축은 미토콘드리아 구연산염 수송과 지방산 합성을 촉진해 지방세포의 대사를 재프로그래밍하는 것으로 나타났다. IRAKM 은 구연산 운송단백질 Slc25a1 의 독특한 키나아제로서 미토콘드리아 대사와 지방산 합성을 연결한다. 이 결과 특이적 파괴 IRAKM과 Slc25a1의 상호작용이나 IRAKM 억제제가 비만 관련 질환을 치료할 수 있을 것으로 나타났다.

원본 검색:

Liu, W., Zhou, H., Wang, H. et al. IL-1R-IRAKM-Slc25a1 signaling axis reprograms lipogenesis in adipocytes to promote diet-induced obesity in mice. Nat Commun 13, 2748 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30470-w

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