건선의 중요한 표적 유전자——STAT3

Cyagen생물인"매주 월요일 마우스"는 매주 금요일에 갱신되어 마우스 모델의 이야기를 들려줍니다.여러분이 서로 다른 마우스 모델을 이해하는 데 도움이 되기를 바랍니다.오늘 여러분과 만난 것은 STAT3 유전편집 마우스입니다.

STAT3 유전자

신호전 및전사활성화단백질3(Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)은 STAT단백질가족 구성원입니다.세포인자와 성장인자에 자극을 받은 후, STAT3 은 JAK 에 의해 활성화되고, Ser727 또는 Tyr705 는 인산화되어 세포핵에 들어가 전사 조절 작용을 합니다.STAT3 는 세포의 성장과 시들어가는 데 관여하며, T17 (인터류킨 17 을 분비하는 T세포아군 ) 분화에도 중요한 역할을 합니다. STAT3 의 비정상적인 활성화는 종양과 자가 면역성 질환 (예: 건선) 과 관련이 있습니다.

STAT3와 건선병

1.건선병 개술

건선병은 면역 매개체가 흔한 만성 염증성 피부병이자 환경적 요인이 유발하는 유전적 질환입니다.세계적으로 유행률이 2-4%로 남성 환자 비율이 여성의 약 2배에 이릅니다.건선병의 증상은 피부에 홍반 비늘이 동반되고,피부 손상이 가려움증을 일으키는 따끔거림 등입니다. 환자의 34.7% 가 은비듬성 관절염을 앓고 있어 관절 변형과 장애를 일으킵니다.또한 은비듬 환자는 심장대사질환,뇌졸중,대사증후군 (비만,고혈압,혈지 이상,당뇨병),만성 신장병,위장병,정서장애,악성 종양 등에 걸릴 확률이 높습니다.

2.건선병 치병 메커니즘

과거 연구에서 TNF-α와 IL-23/T17축이 건선병 발병 메커니즘의 주요 구동요인으로 밝혀졌습니다.피부가 외부 환경 요인에 자극을 받으면 진피에 있는 나무돌기세포와단핵세포가 IL-23 을 분비하여T17세포가 대량의 IL-17 (IL-17A/IL-17F), TNF-α, IL-26, IL-29 를 생산하도록 유도합니다.이들 세포인자는 각질형성(KC)세포에서 STAT3를 활성화시켜 표피의 과도한 증식을 유도하고, 백혈구를 자극해 건선병 반점을 성숙시킬 수 있습니다.

그림 1. 건선병의 병원성 메커니즘^[1] 

3.STAT3와 건선병

STAT3은 건선병의 활성화 메커니즘에서 핵심 단백질입니다. 먼저, STAT3 건선병 중 중요한 세포인 T17 세포의 분화에 관여합니다. 염증 반응에서 IL-6, IL-23 등의 세포인자를 발생시켜 STAT3 을 활성화하고 IL-21/STAT3 자체 분비 루프를 형성하여 STAT3 의 지속적인 활성화를 일으키고 RORγt 의 표현을 높여 T17 세포의 분화를 촉진합니다.둘째, STAT3 는 KC 세포의 과잉 증식과 이상 분화에 관여합니다. T17 세포에서 생성되는 염증촉진 인자 IL-17, IL-22 는 JAK2/AKT/STAT3 신호경로를 통해 KC 세포에서 STAT3 의 표현을 활성화하여 KC 세포의 과증식과 가시층 비대를 촉진합니다.셋째, STAT3 은 T(Treg) 세포의 저수준 표현을 조절하여 기체 면역 억제 기능이 떨어지게 하여 기체의 대량의 염증 반응을 촉진하여 건선병의 발생을 활성화시킵니다.마지막으로, STAT3 은 혈관 내피성장인자 (VEGF) 프러모터와 결합해 혈관 이상 증생을 촉진할 수 있는데,이는 건선병의 또 다른 중요한 병변 특징 입니다^[2].

그림 2. STAT3 건선병에서 활성화^[2]

STAT3 유전자 편집 마우스

건선병 유도 메커니즘의 핵심 단백질인 STAT3는 건선병 연구의 전형적인 표적지입니다.앞서 2005년 Shigetoshi Sano[3] 등은 KC세포구성형 STAT3를 표현하는 유전자변형 마우스(K5.STAT3C)를 만들었습니다.이들은 이 마우스가 자발적으로 또는 다쳤을 때 건선병과 흡사한 피부 표형을 만들어 내는 것을 발견했습니다.K5.STAT3C(Tg) 마우스는 출생 당시 두꺼운 피하혈관을 갖고 있었습니다.2주 후, K5.STAT3C(Tg) 마우스의 피부는 빨갛게 변하고 꼬리에는 비늘 모양의 각화과다 병변이 생겨 표피가 눈에 띄게 증식했습니다.이후 꼬리병변이 등 뒤로 계속 확산되면서 나이가 들면서 악화됐습니다.또한 K5.STAT3C 마우스의 각질 형성 세포는 건선병 발병 메커니즘과 관련된 몇 가지 분자의 상승을 보여준다.동시에 그들은 K5.STAT3C 마우스 건선병의 발전에는 각질 형성 세포에서 STAT3 활성화와 T세포의 활성화가 필요하다는 것을 발견했습니다.전반적으로, 유전자 변형 마우스에서 STAT3 의 활성화는 외부 자극에 대한 표피의 민감성을 높이고, 마우스에게 건선병의 고전적인 임상 특징,즉 Koebner 현상을 유도합니다. K5.STAT3C 쥐의 건설은 건선병의 발병기리와 약물 개발 연구에 중요한 역할을 했습니다.

그림3. K5.STAT3C 마우스 표형^[3]

치료방법

건선병은 현재 치료 외 약물 위주로 면역억제제,코르티코스테로이드 호르몬, 비타민 등이 있습니다.대부분의 약물치료는 단기적인 효과가 뚜렷하지만 반복적인 발작을 억제할 수는 없습니다.또 코르티코스테로이드 호르몬을 장기간 사용하면 피부 위축 등 부작용이 나타날 수 있습니다.최근 연구에 따르면 건선병에 대해 활성화된 신호경로 단백질의 소분자 억제제가 건선병 증상을 개선하는 데 효과적이라는 사실이 밝혀졌습니다.

(1) IL-23-또는 IL-17 억제제는 건선병 치료의 효과적인 표적지입니다[1].지금까지 3가지의 IL-17 경로가 길항제(antagonist)를 통해 건선병 치료에 쓰이도록 승인된 것은 secukinumab, Exlizumab, Brodalumab입니다. 3기 임상실험은 이미 이 억제제들의 고성능, 내성, 안전성을 증명했습니다.또한 IL-23을 지향하는 p19 Subunit은 건선병 관련 임상 및 조직학적 특징을 신속하게 제거할수있으며 장기적으로 유효합니다.이길항제로는 Tirabizumab, Guisekiumab, Ressa zumab 등이 있습니다.

 (2) JAK/STAT3는 건선병 치료의 잠재적인 새로운 표적지점으로 연구 결과, 외용 STAT3 특이성 유도제인 Oligonucleotide이 STAT3를 차단하여 건선병 피손을 억제하는 것을 발견했습니다.STAT3 억제제 STA-21 도 이 건선병 마우스의 피부 손상 발생을 억제할 수 있습니다.한편 tofacitinib는 경구용 JAK1억제제로 류마티스 관절염에 사용될 수 있다는 허가를 받아 얼룩형 건선병과 건선병 관절염 치료의 역할을 평가 중입니다.Ruxolitinib 는 JAK1 과 JAK2 억제제로,현재 국부적으로 크림을 바르는 사용 효과를 연구하고 있습니다[4-5].

(3) T17 세포의 발육,유지,기능은 Tretinoin관련 고아가 받는 yt(RORyt )의 조절을 받는다.따라서 RORyt는 IL17에서 구동되는 염증성 질환(건선병 포함)의 유력한 치료 표적지입니다.Phorbol ester(TPA)가 건선병을 유도한 후 RORyt억제제 S18-000003의 사용량 의존성으로 붉은 반점,탈각,피부두꺼움 등의 임상증상을 개선하였으며,피부 속 IL-17과 IL-22의 사용량 의존성이 감소하여 건선병 피부 염증의 진행을 현저히 억제하였습니다. CD4+CD8+이중 양성 흉선 세포 감소 또는 세포주기 불균형도 관찰되지 않았습니다. 따라서 RORγt 억제제는 은비듬을 치료하는 잠재적인 치료제 입니다^[6].

그림4. RORyt 억제제 S18 건선병 치료에 작용^[6]

(4) Leucine-rich α-2 glycoprotein(LRG)은 건선병염증 바이오표지물 중 하나다.연구에 의하면 [7], K5.STAT3C 마우스의 건선병 병변 이후 간에서도 LRG 표현이 눈에 띄게 증가하였습니다. K5.STAT3C 마우스의 LRG 녹아웃은 건선병병변을 현저히 감소시키고, IL-β, TNF-α, IL-6 등 촉염인자 표현량은 감소시켜 LRG가 건선병 치료의 효과적인 표적지임을 나타냅니다.

그림5. LRG 녹아웃은 건선병에 대한 치료작용^[7]

결론

우리는 지금 건선병 치료와 관리에 혁명을 목격하고 있습니다.신흥 소분자 약물은 더 나은 질병 통제를 가져올 것으로 기대됩니다.건선병 치료는 바이오제제에 비해 소분자 약물의 정교한 치료,낮은 비용과 더 적은 부작용 등이 건선병에 새로운 희망을 주고 있으며 다른 자신의 염증과 자가면역질환 치료에도 영향을 미치고 있습니다.

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참고 문헌:

1. Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017 Sep;140（3）:645-653.

2. Calautti E, Avalle L, Poli V. Psoriasis: A STAT3-Centric View. Int J Mol Sci. 2018 Jan 6;19（1）:171.

3. Sano S, Chan KS, Carbajal S, Clifford J, Peavey M, Kiguchi K, Itami S, Nickoloff BJ, DiGiovanni J. Stat3 links activated keratinocytes and immunocytes required for development of psoriasis in a novel transgenic mouse model. Nat Med. 2005 Jan;11（1）:43-9.

4. Nakajima K, Sano S. Mouse models of psoriasis and their relevance. J Dermatol. 2018 Mar;45（3）:252-263.

5. Kvist-Hansen A, Hansen PR, Skov L. Systemic Treatment of Psoriasis with JAK Inhibitors: A Review. Dermatol Ther （Heidelb）. 2020 Feb;10（1）:29-42.

6. Imura C, Ueyama A, Sasaki Y, Shimizu M, Furue Y, Tai N, Tsujii K, Katayama K, Okuno T, Shichijo M, Yasui K, Yamamoto M. A novel RORγt inhibitor is a potential therapeutic agent for the topical treatment of psoriasis with low risk of thymic aberrations. J Dermatol Sci. 2019 Mar;93（3）:176-185.

7. Nakajima H, Nakajima K, Takaishi M, Ohko K, Serada S, Fujimoto M, Naka T, Sano S. The Skin-Liver Axis Modulates the Psoriasiform Phenotype and Involves Leucine-Rich α-2 Glycoprotein. J Immunol. 2021 Apr 1;206（7）:1469-1477. 

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