면역연구 분야 핫한 유전자 IFNAR1

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유전자 기본 정보

비고: √ 라고 표시된 것은 Cyagen  마우스 창고에 보존된 마우스입니다.

IFNAR1 유전자 연구 개황

인터페론(interferon, IFN)은 천연적으로 존재하는 세포 인자로 처음에는 세포 바이러스 복제를 방해하는 능력으로 이름 붙여졌습니다.교란소는 중요한 면역조절, 항바이러스, 항혈관 생성, 항증식, 항종양 활성을 가지고 있습니다.교란소에 따라 전달되는 신호의 수용체가 다르기 때문에 일반적으로 교란소를 세 가지 주요 유형으로 나눈다.Ⅰ형 교란소, Ⅱ형 교란소, Ⅲ형 교란소. Ⅰ형 교란소는 현재 임상적으로 항바이러스 치료의 주력이자 가장 많이 사용되는 항생제입니다.

IFN과 표적 세포의 수용체가 결합하여 생물학적 효과를 유도합니다.I형 교란소의 수용체는 IFNAR1과 IFNAR2 두 개의 아단위로 이루어져 있습니다. IFNAR1 이 I 형 IFN 과 결합되면 성장, 생존, 분화, 병원체 저항성 및 항바이러스 면역을 조절하는 데 중요한 JAK-STAT 신호 경로를 활성화시켜 JAK, TYK2, STAT 단백질 등을 포함한 많은 단백질의 타이로신(tyrosine) 인산화반응(Phosphorylation)을 트리거할 수 있습니다.활성 IFNB1 수용체를 자체적으로 형성하고 JAK-STAT 경로 활성화를 포함하지 않는 신호 캐스케이드(Cascade)를 활성화할 수 있습니다 (유사성을 통해).

그림 1. I 형 IFN 에 의해 활성화된 클래식 Jak／STAT 신호 경로. IFNAR1 관련 Tyk2 및 IFNAR2 관련 Jak1 인산화 STAT2 및 STAT1 은 IRF9 와 함께 ISGF3 복합물을 형성합니다.이 복합체는 세포핵으로 옮겨져 순식소자인 ISRE(Ifn-stimulated Response Element)와 결합해 여러 Ifn 유도형 유전자의 전사(transcription)가 작동합니다.

IFNAR1과 관련된 질환은 C형 간염, 황열병, 홍역, 유두종, 바이러스 감염성 질환 등입니다.이와 관련된 경로에는 면역반응IFNα/베타 신호 경로와 DAP12 수용체의 NK세포 내 면역반응 작용이 있습니다.SARS-CoV-2 에서 선천적인 면역체계가 국부와 전신염증과 세포인자 폭풍을 구동하는 데 중요한 역할을 한 것으로 확인됐습니다. 이런 불균형한 면역반응은 인터페론 (IFN) 과 보체 활성화에 집중돼 대사염증, 국부 폐 조직 손상, 전신성 다장기 부전의 발전에 필수적입니다.IFN은 바이러스 복제를 제한하는 단계별 IFN 자극 유전자(ISG) 표현을 유도해 바이러스 감염을 통제합니다.

 그림 2. 사스-CoV-2에 매개된 폐포세포의 선천적 면역응답 가능 메커니즘.SARS-CoV-2는 ACE2 수용체를 통해 폐포상피세포(주로 I형 폐포상피)에 감염됩니다.TLR-7은 ssRNA에 대해 인식하여 MyD88을 수용체로 모집하며, 이 수용체는 MyD88-TRAF6-NIK-IKK-NF-Kb와 MyD88-TRAF-6-IRF-7 경로로 각각 촉염성 세포인자와 I형 교란소를 유도합니다.상피세포의 파괴와 세포 투과성의 증가는 바이러스의 방출을 초래합니다. 인산화된 IRF-7 은 세포핵으로 전좌되어 I 형 IFN 유전자 표현을 유발하고 IFN 알파/베타를 방출합니다. IkappaB키나아제(IKKs)의 직접적인 인산화 억제성의 IκB가족 구성원입니다,이 멤버는 보통 비활성화(NF-κB/IκB)형태로 킬레이트화(chelation)를 NF-κB와 결합합니다.그러나 IκB 의 인산화는 ubiquitin-proteasome system의 단백질 가수 분해 메커니즘을 통해 ubiquitin 화 및 분해로 이어진다. NF-κB 경로의 활성화는 IL-6, IL-1β, IL-8, CCL2, CCL8, CXCL9 를 포함한 폐포 세포가 비정상적인 염증 세포인자와 케모카인(chemokines)의 분비를 유도합니다.

유전자 편집 생쥐의 활용은 체내에서 IFNAR가 조혈, 감염과 암에 대한 선천적, 후천적 면역을 중개하는 IFN 반응에서 중요한 역할을 하는 것을 입증합니다.하지만 IFN은 많은 생물학적 효과를 일으키며 심지어 세포 유형에 따라서도 완전히 다를 수 있습니다.예를 들면, IFN은 증식을 억제하고 많은 세포 유형에 대해 사망 작용을 합니다.하지만 기억 T세포의 생존 기간을 연장시켰습니다. Ifnar1 유전자는  마우스를 녹아웃하는 I형 교란소 수용체 기능이 부족하고 면역반응이 떨어져 바이러스 감염이 감성적으로 증가하기 쉽다.항바이러스 면역 반응뿐만 아니라 인터페론(interferon, IFN) 자극과 JAK-STAT 신호 전도를 연구하는 데 사용할 수 있습니다.

인체 조직에서 IFNAR1 유전자의 표현

그림3. 사람과  마우스IFNAR1 유전자 mRNA의 상대적 표현량. 난소, 간은 사람과  마우스의 표현 차이가 큽니다.(데이터는 귀일화 처리, 같은 종 내부 비교, 생쥐와 사람 간 비교 불가성).원본: NCBI.

지난 수십 년 동안 IFN이 발휘한 다목적 항종양 기능은 이미 보편적으로 인정받았으며 특히 종양과 면역체계를 유도하는 역할을 합니다.(interferon, IFN)인터페론-α는 FDA가 승인한 첫 번째 암 임상용 면역치료제다.현재 IFN 은 바이러스 감염, 다양한 악성 종양, 다발성 경화증 (MS), 만성 육아종성 질환이 합병(chronic granulomatous disease,CGD)된 세균 감염, 류머티즘 관절염 등 다양한 질병에 사용할 수 있으며, IFN 작용 메커니즘에 대한 탐구가 깊어짐에 따라 표적 특이성 약물을 개발하여 그 효능을 손상시키지 않고 IFN 의 독성을 없애는 데 도움이 됩니다.

추천 문헌:

1. Pestka S . The interferon receptors: an unfinished story[J]. AIDS Research and Human Retroviruses, 1992, 8(5):776-786.

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5. Novick D, Cohen B, Rubinstein M (Jun 1994). "The human interferon alpha/beta receptor: characterization and molecular cloning". Cell. 77 (3): 391–400.

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