희귀병 척수성근위축질병유전자 SMN1

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SMN1유전자 연구개황

스포츠 뉴런 생존 유전자1(survival motor neuron gene 1, SMN1) 코딩과 같은 이름의 단백질이 있습니다.이 단백질은 인간 유전병인 척수성 근위축(Spinal Muscular Atrophy, SMA)과 밀접한 관련이 있으며, 이 질환은 대개 신생아가 만 2세 이전에 사망하게 됩니다.SMN1의 카피 불활성화(무증상)현상은 아시아인 중 약 1/50정도,이로 인해 신생아 발병률 1/10,000정도 됩니다 (인종마다 돌연변이 빈도가 다름).SMN1은 스플라이소솜(spliceosome )의 구성 부분으로, 스플라이소솜(spliceosome)콤플렉스가 작은 리보핵단백(snRNPS) 조립에 촉매제 역할을 하기 때문에 pre-mRNA의 접합에 중요한 역할을 합니다.그 이름에서 알 수 있듯이 이 단백질은 운동 뉴런의 생존 유지에 필수적입니다.

그림1. SMN1구조.이 그림은 인간 SMN1 의 성숙한 mRNA 와 단백질 선형화의 구조 영역을 보여 줍니다.화살표는 번역 시작 및 종료 위치를 나타냅니다. 다른 영역 내부의 숫자는 아미노산 수를 나타냅니다. 아래는 이 유전자의 다른 기능영역에 주석을 달았습니다. 정보출처: 10.4155／FMC.14.63 .

인간 SMN 유전자는 SMN1과 SMN2 로 나뉘며, SMN1 유전자는 텔로미어 쪽에 위치하여 전사한( transcription) 후 전체 길이의 mRNA 를 생산합니다.SMN2 유전자는동원체 (centromere) 옆에 위치하며 SMN2 유전자와 SMN1 유전자가 외현적으로 접합된 증강자에서 뉴클레오티드의 차이가 있어  전사한( transcription) SMN2는 제7의 외현자가 없습니다.잘린 SMN 단백질을 인코딩하고, 잘린 SMN 단백질은 전장 SMN 단백질의 기능을 상실하고, 세포 내에서 빠르게 분해됩니다.생리상태에서SMN2 mRNA의 7번째 외현자는 어떤 경우에는 전부 결핍되는 것이 아니며 SMN2 유전자는 여전히 일부분(10-15%) 전체 길이의 mRNA를 생성할 수 있으며, 이 부분에서는 정상적인 기능을 하는 SMN 단백질을 인코딩 할 수 있습니다.그러나 일부 SMN2 전사 (약 10 ~ 15%) 는 봉쇄를 뚫고 완전한 mRNA 를 만들어 기능성 단백질을 합성할 수 있습니다.연구에 의하면 SMA의 95%는 SMN1 유전자의 돌연변이가 원인이며, SMA 환자의 몸속에서는 SMN1 유전자 결핍으로 인해 SMN 단백질이 충분히 생성되지 않는 것으로 나타났습니다.질병상태에서 체내 SMN 단백질은 주로 SMN2 유전자에서 유래하는데, SMN2 유전자는 일부만 기능성 SMN 단백질을 생성하기 때문에 SMA는 체내 SMN 단백질의 결핍에서 비롯됩니다.

그림2. SMN1와SMA.

정보출처:10.1001/archneurol.2011.74.

앞서 언급한 SMA 발병 메커니즘에 따르면 SMA 의 치료 방안에는 두 가지 다른 경로가 있습니다.하나는  벡터를 통해 정상  SMN1 을 코딩할 수 있는 유전자를 전달체를 통해 직접 도입하는 것입니다. 그림 3 왼쪽의 Zolgensma 약물이 사용하는 치료법입니다.이 방법은 세 번째 출시되는 AAV 매개 유전자 치료 방안도 되었습니다.두 번째는 반 감각 올리고핵산염(Antisense oligonucleotides)을 통해 환자의 몸에 남아 있는 SMN2 의 정상적인 표현 (7 번 엑손(expressed region)의 전단을 억제) 을 촉진함으로써 이뤄지는 것입니다.머지않은 미래에 유전자 치료가 SMA 환자들에게 복음을 선사하고 이 질병을 완전히 치유할 수 있기를 바랍니다.

그림3. SMA유전자 치료

정보출처:10.3390/ijms21249589.

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추천문헌：

1. Howell MD, Singh NN, Singh RN. Advances in therapeutic development for spinal muscular atrophy. Future Med Chem. 2014 Jun;6(9):1081-99. doi: 10.4155/fmc.14.63. PMID: 25068989; PMCID: PMC4356243.

2. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: a timely review. Arch Neurol. 2011 Aug;68(8):979-84. doi: 10.1001/archneurol.2011.74. Epub 2011 Apr 11. PMID: 21482919; PMCID: PMC3860273.

3. Chiu W, Hsun Y-H, Chang K-J, Yarmishyn AA, Hsiao Y-J, Chien Y, et al. Current Genetic Survey and Potential Gene-Targeting Therapeutics for Neuromuscular Diseases. IJMS. 2020 Dec 16;21(24):9589.

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