대사질환 모델 및 약효평가

만성 췌장염(Chronic Pancreatitis, CP)은 흔하지만 치료가 어려운 질환으로 점진적이고 돌이킬 수 없는 췌장의 형태학적 변화가 특징인 연속적 또는 재발성 염증성 췌장질환이다. 이전의 연구에 따르면, 소화 프로테아제 또는 이들의 억제제를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 종종 급성 췌장염의 발병을 촉진시키고 점차 만성 췌장염으로 발전한다. 또한 만성 췌장염의 유전적 위험도 트립신 활성과 관련이 없는 메커니즘에 의해 매개될 수 있다.

In vitro에서 관찰된 결과, 유전자 돌연변이에 의한 췌장 내 트립시노겐의 자발적 활성화가 직접적으로 병을 유발하는 역할을 하고, 돌연변이에 의해 유도된 misfolding 및 소포체 스트레스를 일으키는 것을 보여주었지만, 적합한 동물 모델에 대한 증거가 부족하다. 이러한 돌연변이 유전자에 대해 Cyagen은 세 가지의 만성 췌장염 point mutation 마우스 모델을 제작하였다.

1. spink1 mutation mice

Heterozygous SPINK1 c.194+2T>C mutation은 보조인자없이 CP를 직접 유발한다. Spink1+/− 마우스와 C57BL/6 마우스에 의해 번식된 Spink1+/+ 마우스는 정상적인 췌장조직학적 특징을 가지고 있다. 이는 heterozygous Spink1 돌연변이를 가진 환자가 건강한 자식을 낳을 수 있음을 나타내며, 환자에 대한 산전 선별 검사의 근거를 제공하기도 한다.

Reference:
Sun C, Liu M, An W, et al. Heterozygous Spink1 c. 194+ 2T> C mutant mice spontaneously develop chronic pancreatitis[J]. Gut, 2020, 69(5): 967-968.

2. T7D23A mice

T7D23A 점돌연변이 마우스 모델은 cationic trypsinogen(T7 isoform)의 heterozygous p.D23A 돌연변이를 가지고 있다. 이 새로운 모델은 인간 췌장염의 임상 질환의 특징을 나타낸 것으로, 항상 먼저 급성 췌장염으로 발전한 다음 돌이킬 수없는 만성 췌장염으로 발전한다.

Reference:
Geisz A, Sahin-Tóth M. A preclinical model of chronic pancreatitis driven by trypsinogen autoactivation[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 1-9.

3. CPA1 N256K mutation mice

CPA1 N256K 점돌연변이 마우스의 Cpa1 유전자좌(gene locus)에서 인간 CPA1 mutation p.N256K를 가지고 있음으로 효소가 misfolding 발생하여 만성 췌장염을 유발한다. 소화 효소의 misfolding 및 소포체 스트레스(endoplasmic reticulum stress, ER stress)와 관련된 최초의 만성 췌장염 마우스 모델로 CPA1 N256K 마우스는 다양한 환경 요인(예: 알코올, 흡연, 고지방 식이) 또는 약물이 만성 췌장염의 발생 및 발전에 미치는 영향을 테스트하는 데 특히 적합하다.

Reference:
Hegyi E, Sahin-Tóth M. Human CPA1 mutation causes digestive enzyme misfolding and chronic pancreatitis in mice[J]. Gut, 2019, 68(2): 301-312.

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