루게릭병 ALS와 밀접한 관계가 있는 발병 유전자 TARDBP는 과연 천사인가 악마인가? 【희귀병의 열 가지 죄 3】

【희귀병의 열 가지】특집에서 희귀병의 발생, 발전 메커니즘, 업종 연구 진전(유전자 치료 등), 성과 전환을 촉진시키는 전임상 혁신 전략(모델 구축 및 약물 스크리닝 등)과 같은 내용을 확인할 수 있습니다.

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본 회에는 주목해야 하는 내용은 보기 드문 점진적 신경 퇴행성 질환인 근위축성 측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) 입니다. 그레이크병 또는 루게릭병이라고도 불립니다. 환자는 초반에는 손발에 힘이 없고 중후반에는 신경통 증상이 나타나거나 인지 혹은 행동장애가 일어날 수 있습니다. 근육의 힘이 점차 소진됨에 따라 숨을 쉬지 못하고, 체중이 심각하게 감소하여 결국 사망하게 됩니다.

9년 전에 전 세계적으로 유행하는 ALS 아이스버킷챌린지는 “루게릭병"에 대한 사람들의 관심을 일으켰고, 9년 후인 지금도 ALS 질병 연구는 끊임없이 진행되고 있습니다. ALS의 주요 발병 유전자 중의 하나인, TARDBP(TDP-43)는 마치 "천국에서 온 악마"처럼 다양한 생리 병리 조건에서 긍정적 또는 부정적 역할을 맡고 있습니다.

TARDBP의 발병 메커니즘

TDP 43 단백질(TAR DNA-binding protein 43, TDP43, TARDBP)은 TARDBP 유전자에 의해 인코딩 된 단백질로 약 95%의 ALS 환자와 약 50%의 FTD(전두측두엽 치매) 환자의 뉴런 세포 속에 TDP-43이 포함되어 있습니다. TDP-43과 단백질이 비정상적으로 축적되어 세포질의 잘못된 위치를 차지하는 것이 ALS의 중요한 병리학적 특징입니다.

TDP-43은 주로 세포 핵에서 나타나는 DNA 및 RNA 결합 단백질로 정상적인 생리 상태에서는 전사, 번역, mRNA 수송, mRNA 안정화, 마이크로RNA(miRNA) 및 롱 비코딩 RNA(lncRNA) 처리 등 많은 중요한 기능을 수행하고 있습니다.

그렇다면 TARDBP를 왜 "천국에서 온 악마"라고 부르는 걸까요? 정상적인 생리학적 조건 하에 TDP-43은 세포 핵과 세포질을 넘나드는 능력이 있지만 핵에서 우선적으로 기능합니다. '천국'(세포 핵)에서 온 천사는 세포질에서 '악마'가 됩니다. 즉 TDP-43는 세포질에 비정상적으로 자리 잡아서 세포 독성을 유발하거나, 세포질 안에서 RNA와 결합 작용을 계속함으로써 이상한 기능을 발현하고 뉴런의 퇴행성 병변을 일으킵니다.

TARDBP 유전자의 돌변 상황

ALS는 대부분 산발적 ALS(sporadic ALS, sALS)로서 ALS 가족력이 없는 경우가 90%를 차지하며, 일부는 가족성 ALS(familial ALS, fALS)로, 가족 중 1명 이상의 ALS 환자가 있는 경우로 약 10%를 차지합니다. ALS를 유발하는 병원성 유전자는 약 50개로, 다음과 같은 유전자의 돌연변이 관련 연구가 진행되고 있습니다. 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(superoxide dismutase 1, SOD1) 유전자, 9번 염색체 오픈 리딩 프레임 72(chromosome 9 open reading frame 72, C9orf72) 유전자, 육종 융합 단백질(fused in sarcoma, FUS) 유전자 및 TARDBP 유전자가 있습니다.

대부분의 ALS 관련 돌연변이는 TARDBP 유전자의 엑손 6에서 나타나며, 가장 흔한 착오 돌연변이는 A382T 및 M337V입니다. TDP-43의 C-말단 영역의 돌연변이는 내재적 응집 경향을 강화합니다. 아래 그림(그림 1)은 TARDBP 유전자의 주요 돌연변이 분포를 나타냅니다. TARDBP는 인트론 및 UTR 영역에 병원성 돌연변이를 나타냅니다.

그림 1 TARDBP 유전자의 주요 돌변 분포 상황^[2]

TARDBP를 표적으로 하는 ALS 치료

ALS 치료를 위한 약물 개발 파이프라인에서는 SOD1을 표적으로 한 것이 제일 많고, 그다음으로는 TARDBP가 있습니다. 현재 TARDBP를 표적으로 하는 파이프라인은 거의 모두 임상 전 항체 약물이며 관련 연구 방향의 인기는 계속 증가하고 있습니다.

ALS 약물 개발을 촉진시키기 위해 Cyagen 바이오는 자체 개발한 HUGO-GT^TM 계획을 기반으로 hTARDBP, hFUS 마우스 라는 차세대 인간화 마우스 모델 구축 프로그램을 실시했습니다. 즉 인간 TARDBP 또는 FUS 유전자(전체 게놈)로 마우스 유전자를 대체함으로써, 실제 생물학적 메커니즘에 보다 더 가까운 ALS 전임상 연구 모델을 구축했습니다. 야생형 게놈 전체 인간화 모델 외에도 우리는 인간 유전자에 핫스팟 돌연변이를 도입하여 유전성 질환 연구와 유전자 치료제 개발에 보다 적합한 질병 모델과 TG 질병 모델을 구축하였습니다.

(비고:HUGO-GT는 Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy의 약자 입니다)

참고 문헌：

[1]Ederle H , Dormann D .TDP‐43 and FUS en route from the nucleus to the cytoplasm[J].FEBS Letters, 2017, 591(11).DOI:10.1002/1873-3468.12646.

[2]Prasad A , Bharathi V , Sivalingam V ,et al.Molecular Mechanisms of TDP-43 Misfolding and Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis[J].Frontiers in Molecular Neuroscience, 2019, 12:25-.DOI:10.3389/fnmol.2019.00025.