마우스도 자가면역질환에 대해 알아야 합니까?

면역체계의 유전적 이상은 면역장애로 이어져 원발성면역결핍질환(PID), 자가면역질환 등의 면역체계질환이 발생하여 면역체계에 이상이 생기거나 면역기능이 저하되는 결과를 낳는다.

림프 조직 증식 증후군 유형 1 (LPFS1)

림프조직 증식증후군 1 형 (LPFS1)은 유아기에 Epstein - Pasteur virus (EBV) 관련 면역 조절 장애가 시작되는 것을 특징으로 하는 상염색체 열성 원발성 면역결핍 질환(PID)입니다. LPFS1은 ITK 유전자 돌연변이에 의해 유발되며, ITK 유전자가 부호하는 IL-2 유도성 티로신 키나제는 주로 T 세포에서 발현되며 TCR 신호 사건에 참여하여 T 세포 발달과 Th2, Th9 및 Th17 반응 과정을 촉진하여 염증성 세포 인자의 발현을 조절합니다.ITK 유전자의 돌연변이는 T 세포 기능 장애를 일으키고 EBV 감염 후 심각한 면역 장애를 일으켜 림프구 증식, 림프종 및 호혈구 림프 조직 세포 증가증으로 나타납니다.

IMPC(International Mouse Phenotyping Consortium)가 제작한 Itk 녹아웃 마우스는 비정상적인 비장 형태, 비장종대 및 강화된 놀람 반사를 포함하여 많은 중요한 표현형을 나타냅니다.또한, 일부 연구에서는 Itk-KO 마우스가 T 세포와 NKT 세포의 활성화, 분화, 양, 형태 및 기능에 다양한 정도로 결함이 있어 기생충 감염에 대한 감수성이 증가하고 마우스의 생존율이 감소하는 것으로 나타났습니다[2].이러한 표현형은 인간 질병과 특정 유사성을 가지므로 Itk-KO 생쥐는 질병 메커니즘, 면역 조절 및 항바이러스 감염 분야의 연구에 널리 사용됩니다[3].

그림 1. Itk-KO 마우스의 비장 세포, 총 T 세포 및 CD4 T 세포/CD8 T 세포 비율이 크게 감소했습니다 [2]

자가 면역성 다내분비병 염주균 외배층 영양실조증 (APECED)

Autoimmune Polyndocrinopathy-Dandidiasis-Ectodermal Dystrophy(APECED)는 만성 칸디다 효모 감염, 내분비계 기관의 자가면역 문제, 비내분비 기관에 대한 자가면역을 포함하여 다양한 증상을 보이는 유전성 면역 질환입니다.또한 APECED는 외배엽의 구조에 영향을 주어 다양한 증상을 유발할 수 있습니다.APECED는 자가면역조절인자(AIRE) 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는데, AIRE 단백질은 T세포가 인체 자신의 단백질과 외부 침입자의 단백질을 구별할 수 있도록 도와주며, 이 유전자에 이상이 발생하면 면역계가 인체 자신의 조직과 기관을 잘못 공격하여 자가면역이 발생합니다.

Aire가 결핍된 마우스는 인간 APECED의 여러 특징을 발달시키고 변경된 면역 반응을 나타냅니다.이 마우스는 정상적으로 발달했지만 APECED는 다기관 림프구 침윤, 순환 자가항체 및 불임을 포함한 자가면역 프로필이 분명했습니다.면역에 도전했을 때 Aire-KO 생쥐의 말초 T 세포 증식은 정상 생쥐보다 3-5배 증가했습니다[5-6].또한, AIRE는 생식세포 전구세포에서도 발현되기 때문에 그 결핍은 심각한 난소염과 난포 비축량의 연령 의존적 고갈을 유발하고 암컷 마우스의 배아 발달에 변화를 일으키며, 수컷 마우스는 정자 형성 과정에서 세포자멸사 변화가 나타나 번식력이 현저히 감소합니다[7].

그림 2. Aire-KO 마우스는 2차 면역 후 야생형 마우스와 항체 수준이 다릅니다[6]

Cyagen 희귀병 연구 자원

유전자 편집 마우스

마우스 유전자 편집 모델은 희귀병 기전 연구와 약물 연구개발 평가에 중요한 역할을 하며, 경기생물체는 수천 종의 자체 개발한 유전자 편집 마우스 품종을 보유하고 있어 ITK와 AIRE 등을 포함한 다양한 유전자 녹아웃 또는 조건부 녹아웃 희귀병 연구 마우스 모델을 제공할 수 있습니다. 동시에 과학 연구의 요구에 따라 전문화된 맞춤형 서비스를 제공하여 주제 연구를 가속화할 수 있습니다.

희귀병 데이터 센터(RDDC)

희귀 질환 데이터베이스(이하 "RDDC"라 한다)는 희귀 질환유전자치료연맹 이사장 단위인 칭화주 삼각연구원(Tsinghua Pearl River Delta Research Institute) 인공지능혁신센터 주관으로 개발되었으며, 부이사장 단위인 Cyagen이 바이오유전기술 지원을 제공하였으며, 버전 1.0에서 2.0까지 업그레이드하여 사용자에게 해당 희귀 질환에 대한 정보를 제공하고 데이터 조회 및 데이터 마이닝에 대한 과학 연구자의 요구를 더 잘 제공할 수 있습니다.

사용자는 로그인 후, 타겟 유전자 발굴부터 타겟 유전자 표현형 및 기능 쿼리까지의 과정을 최단 시간 내에 완료할 수 있을 뿐만 아니라, 현재 시장에서 타겟 유전자 표현형과 관련성이 높은 동물 모델을 선택 및 확보하여 신속하게 연구 경로를 수립할 수 있습니다. 질병 유발 유전자를 표적으로 하는 과학적 연구 및 신약 발굴 작업을 수행합니다.

*성명: RDDC 데이터와 도구는 과학 연구용으로만 사용되며, 참고용으로만 제공되며, 의학적 진단과 평가의 최종 결론으로 사용할 수 없습니다.

참고 문헌：

[1] Lechner KS, Neurath MF, Weigmann B. Role of the IL-2 inducible tyrosine kinase ITK and its inhibitors in disease pathogenesis. J Mol Med (Berl). 2020 Oct;98(10):1385-1395. 

[2] Schaeffer EM, Debnath J, Yap G, McVicar D, Liao XC, Littman DR, Sher A, Varmus HE, Lenardo MJ, Schwartzberg PL. Requirement for Tec kinases Rlk and Itk in T cell receptor signaling and immunity. Science. 1999 Apr 23;284(5414):638-41.

[3] Bachmann MF, Littman DR, Liao XC. Antiviral immune responses in Itk-deficient mice. J Virol. 1997 Oct;71(10):7253-7.

[4] Villaseñor J, Benoist C, Mathis D. AIRE and APECED: molecular insights into an autoimmune disease. Immunol Rev. 2005 Apr;204:156-64.

[5] Ramsey C, Winqvist O, Puhakka L, Halonen M, Moro A, Kämpe O, Eskelin P, Pelto-Huikko M, Peltonen L. Aire deficient mice develop multiple features of APECED phenotype and show altered immune response. Hum Mol Genet. 2002 Feb 15;11(4):397-409.

[6] Misharin AV, Nagayama Y, Aliesky HA, Rapoport B, McLachlan SM. Studies in mice deficient for the autoimmune regulator (Aire) and transgenic for the thyrotropin receptor reveal a role for Aire in tolerance for thyroid autoantigens. Endocrinology. 2009 Jun;150(6):2948-56. 

[7] Zou X, Zhang Y, Wang X, Zhang R, Yang W. The Role of AIRE Deficiency in Infertility and Its Potential Pathogenesis. Front Immunol. 2021 Feb 19;12:641164.