파킨슨병(PD)의 경우 대부분 특정한 케이스이지만, 유전적 요인으로 알려져 있는 소수의 케이스도 있다 - 이는 가족성 파킨슨병의 진단에서 나타난다. 파킨슨병 케이스의 약 5% -15%는 일반적으로 파킨슨병과의 연관성으로 인해 PARK 유전자로 지정된 여러 특정 유전자 중 하나에서 발생하는 돌연변이에 기인한다. 파킨슨병을 유발하는 유전자 돌연변이는 상염색체 열성 또는 상염색체 우성 패턴으로 전염될 수 있으며, 가족성 또는 산발성 파킨슨병의 발병은 돌연변이된 특정 유전자에 좌우된다.
파킨슨병의 발달에서 파킨(parkin) 단백질의 역할은 아래 표에 기술되어 있지만, 최근 연구자들은 패혈증으로 인한 급성 신장 손상(sepsis-induced acute kidney injury , SI-AKI)에서 폴리다틴의 보호 효과에 있어서 파킨에 의해 매개된 마이토파지(mitophagy)의 역할을 확인했다. Cyagen은 맹장 결찰 및 천자(Caecal ligation and puncture, CLP)에 의해 패혈증 모델을 제작하는 데 사용되는 Parkin -/- 마우스(C57BL/6 strain)를 제공했는데, 이는 폴리다틴 또는 비히클(DMSO)로 처리되었다. 파킨에 의해 매개된 마이토파지는 세포질에서 미토콘드리아로의 파킨의 전좌에 관여하는 것으로 알려져있는 것을 감안하여, 본 연구는 분석을 위해 신세포의 미토콘드리아와cytosolic fraction을 분리하였다. 폴리다틴으로 처리된 마우스는 미토콘드리아에서 파킨의 증가를 나타냈는데, 이는 파킨의 세포질 수준의 감소와 관련이 있다. 또한 이는 폴리다틴이 파킨의 전좌를 촉진한다는 것을 나타낸다.
파킨의 폴리다틴에 의해 매개된 마이토파지에 대한 관여는 파킨-/-마우스의 마이토파지 활성의검사를 통해 더욱 확인되었다. 폴리다틴에 의해 처리된 파킨-/-마우스는 폴리다틴에 의해 처리된 wild type 마우스에 비해 미토콘드리아 마커 TOM20과 TIM23이 상당히 높은 수준을 보였다. 종합적으로, 이러한 발견은 파킨 유전자의 부재가 폴리다틴에 의해 매개된 마이토파지를 방해한다는 것을 밝힌다.1
SNCA는 Parkinson's Disease (이하 PD)의 주요 바이오 마커인 Lewy bodies(LBs)의 주성분인 알파-시누클레인(α- synuclein) 단백질을 코딩한다. α- synuclein 유전자 변형 초파리 및 마우스 모델은 파킨슨병의 표현형과 유사한 진행성 운동 기능 장애 및 도파민성 뉴런의 손실을 보였다. 가족성 PD를 가진 다른 그룹은 미스센스 돌연변이(missense mutation)뿐만 아니라 SNCA locus의 duplication 및 triplication을 나타내지만, 이런 현상들은 드물다. α- synuclein의 발현 수준은 질병 발병 및 진행과 상관 관계가 있다 - SNCA gene triplication은 duplication보다 더 빠르고 빠르게 진행되는 것으로 나타났다. 놀랍게도, gene multiplication은 무증상 보균자에서도 발견되며, 이는 침투도가 불완전하거나 연령에 따라 침투하는 것을 나타낸다.
연구에 따르면 PARK7에 의해 코딩된 DJ-1 단백질은 여러 가지 기능을 갖고 있지만, 완전히 파악된 것은 없는 것으로 나타났다. DJ-1은 뇌를 포함한 많은 조직과 장기에 분포하며, 산화 스트레스로부터 뇌세포를 보호하는 데 도움이 될 수 있다. 또한, DJ-1은 샤페론 분자의 역할을 하거나 RNA 생산 및 처리 활동에서 역할을 수행할 수 있다.
가족성 파킨슨병(PD) 관련 유전자
| HGNC Gene Symbol | Gene Name | Encoded Protein & Function | Mutations | Associated Symptoms & Phenotypes | Inheritance | Related Catalog Models |
| PARK1 | SNCA | Alpha-synuclein | Missense mutations chromosome 4q21: A53T, A30P; Duplications; Triplications | α‐synuclein serves as a substrate for parkin; tau inclusions; Neuroimaging features consistent with those observed in idiopathic PD | Dominant | Snca KO Mouse Sncaip KO Mouse |
| PARK4 | Haplotype on chromosome 4p | Postural tremor; asymmetrical limb ‘heaviness’ and rigidity | Dominant | |||
| PARK2 | Parkin (PRKN) | E3 ubiquitin ligase | >70 mutations identified | Classical parkinsonism; dystonia; reduced uptake of dopamine tracer | Recessive | Park2 KO Mouse |
| PARK5 | Ubiquitin C-terminal hydroxylase L1 (UCH-L1) | UCH‐L1 enzyme | I93M | Dopa-responsive parkinsonism, resembling idiopathic PD; reduced catalytic activity of UCH-L1 enzyme; Lewy bodies stain positive for UCH-L1 | Dominant | |
| PARK6 | PINK1 | PTEN induced putative kinase 1 | >70 mutations identified - many of which alter or eliminate the kinase domain, leading to loss of protein function | Early-onset parkinsonism; slow progression of symptoms; tremor; no dystonia observed. | Recessive | Pink1 KO Mouse |
| PARK7 | DJ-1 | DJ1 protein | Homozygous deletion; Homozygous L166P mutation | Variable disease severity; slow progression of symptoms | Recessive | Park7 KO Mouse |
| PARK8 | LRRK2 | Dardarin; leucine rich repeat kinase 2 | Heterozygous pathogenic variant identified | Lacks lewy bodies typical of PD; incomplete penetrance of haplotype | Dominant | Lrrk2 KO Mouse |
| PARK9 | ATP13A2 | ATPase type 13A2 | Multiple isoforms identified | Kufor-Rakeb syndrome; spasticity, dementia, and supranuclear gaze paralysis | Recessive | Atp13a2 KO Mouse |
In vivo 조사 결과, Tribbles homolog 3 (TRB3)의 knockout(KO)은 MPTP에 의해 유발된 PD 마우스의 행동 장애를 개선한 것으로 밝혀졌다. 전신 TRB3 KO 마우스 모델(Cyagen에 의해 제작됨) 이외에, 연구자들은 TRB3-shRNA에 의한 transfection 효과를 연구하기 위해 MPP+에 의해 유발된 PD 세포 모델을 구축하였다. PD의 이 세포 모델에서, TRB3는 ATF4/CHOP 경로를 통해 현저하게 상향 조절되었다. 반면에, In vitro "TRB3의 knockdown은 MPP+에 의해 유발된 세포 생존력의 감소, 세포 아포토시스의 증가 및 ROS의 축적을 현저히 감소 시켰으며, p38과 JNK의 인산화를 억제하고 AKT의 인산화를 촉진시켰다." 전반적으로, TRB3의 knockdown은 MAPK 및 AKT 신호 전달 경로의 조절을 통해, PD의 세포 및 마우스 모델 모두 신경 보호 효과를 갖는 것으로 나타났다.2
또한, Cyagen의 Mouse Model eBank에서는 TRB3 KO 마우스 모델을 주문할 수 있다.
참고문헌(동물 모델):
1. Gao, Y., Dai, X., Li, Y., Li, G., Lin, X., Ai, C., Cao, Y., Li, T., & Lin, B. (2020). Role of Parkin-mediated mitophagy in the protective effect of polydatin in sepsis-induced acute kidney injury. Journal of translational medicine, 18(1), 114. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02283-2
2. Hu, F., Duan, M., & Peng, N. (2019). Knockdown of TRB3 improved the MPP+/MPTP-induced Parkinson's disease through the MAPK and AKT signaling pathways. Neuroscience letters, 709, 134352. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2019.134352
다른 참고 자료:
https://academic.oup.com/brain/article/126/8/1722/308004
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/
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