녹아웃(KO) 마우스 | Cyagen Korea

치료용 항체는 종양 및 기타 인간 관련 질병을 치료하는 주요 약물이 되었습니다. 유전자 편집 기술의 지속적인 발전과 개선으로 인간 항체 유전자를 발현하는 마우스 모델 기술 플랫폼의 성공적인 구축은 치료용 항체 의약품 개발의 혁명적인 혁신일뿐만 아니라 치료용 항체의 의약품 개발 및 응용을 촉진하며 임상적으로 널리 사용됩니다. 지난 25 년 동안 항체 요법은 종양 및 기타 인간 관련 질병에 대한 중요한 임상 치료법이 되었습니다. 특히 2018 년부터 2019 년까지 약 18 개의 새로운 치료용 항체 약물이 임상용으로 승인되었다는 점이 주목할 만합니다.

 

치료용 항체의 발전은 어떤 단계를 거쳤습니까?

19세기 말 연구자들은 디프테리아 독소에 대한 동물성 항혈청이 항균 효과가 있음을 처음으로 확인했으며, 이 발견은 항균 감염에 대한 새로운 아이디어를 열었습니다. 1901 년 독일 미생물 학자 베링은 노벨 생리 의학상을 수상한 최초의 인물이 되었습니다. 1975 년 하이브리도마 기술의 획기적인 성공으로 하이브리드 세포를 사용하여 무제한 단일 클론 항체를 생산할 수 있게 되었습니다. 하이 브리도마 세포 기술의 확립은 치료용 항체 약물 연구 개발 분야에 큰 관심을 불러 일으켰습니다.

 

1986 년에 FDA가 승인한 최초의 마우스 유래 항 CD3 항체(Orthoclone OKT3)가 급성 장기 이식 거부 반응을 예방하는 데 사용되었습니다. 그러나 이 마우스 유래 항체는 독성이 높고 반감기가 짧기 때문에 부득이 2011 년 시장에서 철수하였습니다.

 

1994 년에 최초의 키메라 항체인 항 GPIIb/IIIa 항원 결합 단편(Fab) 항체가 혈소판 응집과 관련된 심혈관 질환 치료용으로 승인되었습니다. 이 키메라 항체는 마우스 항체의 가변 영역과 인간 항체의 불변 영역을 결합하여 개발됩니다. 1997 년, 종양 치료를 위한 최초의 키메라 항체인 anti-CD20이 비호지킨(Hodgkin) 림프종 치료용으로 승인되었습니다.

 

1997 년, 최초의 인간화 항 IL-2 수용체 항체가 승인되었으며, 이는 또한 장기 이식 거부를 예방하는 데 사용됩니다. 인간화 항체의 성공적인 개발은 항체 약물이 특정 질병(예 : 종양 및 자가 면역 등)을 장기간 치료할 수 있게 합니다. 인간화 항 HER2 항체(Herceptin)는 1998 년에 종양 치료용으로 승인되었으며, 인간 표피 성장 인자 2 (HER2) 양성 전이성 유방암 및 위식도 접합선암 환자를 치료하는 데 사용됩니다.

 

2002 년 최초의 완전 인간유래 항체가 성공적으로 승인되었습니다. 항 종양 괴사 인자 알파(TNF-α) 항체는 파지 디스플레이 기술을 통해 구축된 완전 인간 항체입니다. 주로 류마티스 관절염 치료에 사용되며 그것의 임상적 적용은 강직성 척추염, 건선, 염증성 장 질환 및 궤양성 대장염과 같은 질병으로 확대되었습니다. AbbVie가 개발한 항 TNF-α 항체(Humira)는 현재 항체 의약품 시장에서 가장 많이 팔리는 거대 분자 약물 일뿐만 아니라 2019 년 세계 모든 약물 중 가장 많이 팔린 약물입니다. 2006 년에는 인간 항체 유전자 마우스(XenoMouse) 플랫폼이 성공적으로 개발한 최초의 완전 인간 항 EGFR 항체가 다양한 종양 치료용으로 승인되었습니다.

 

최근 몇 년 동안 면역 체크포인트와 관련된 분자는 종양 면역 요법 연구 개발 분야에서 지속적으로 큰 관심과 중시를 불러 일으켰습니다. 2011 년, 면역 체크포인트 CTLA-4에 대한 최초의 완전 인간 항체(Yervoy)가 인간 항체 유전자 마우스 HuMabMouse 플랫폼에 의해 성공적으로 개발되었습니다. 2014 년에는 면역 체크포인트에 대한 완전 인간화 항 PD1 항체(Opdivo)와 인간화 항 PD1 항체 (Keytruda)가 연속적으로 승인되었습니다. 현재 이 두 가지 인간 항체는 흑색종, 비소 세포성 폐암, 두경부암, 호지킨 림프종, 신장암 등의 치료에 활용됩니다. 종양 항체 치료제 '스타' 신약인 항 PD1 항체 2 종은 2018 년 글로벌 항체 의약품 판매량 2 위와 3 위, 2019 년 모든 의약품 글로벌 판매 순위에서 각각 6위와 3위를 차지했습니다.

 

치료용 항체는 제약 시장에서 가장 많이 팔리는 약물이 되었습니다. 지금까지 글로벌 바이오 메디컬 기업이 최소 570 건의 치료용 항체 임상 시험을 수행했으며, 이 중 약 80 건이 FDA 임상용으로 승인되었으며, 그중 30 건은 종양 항체 치료용입니다. 현재 치료용 항체 시장은 주로 종양(~ 40 %),자가 면역 질환(~ 25 %), 유전질환(~ 7 %), 전염병(~ 6 %), 심혈관질환(~ 4 %)) 그리고 혈액 질환(~ 4 %) 및 기타 관련 질환 치료가 포함됩니다. 2018 년 데이터에 따르면 세계 10 대 베스트셀러 약물 중 8 개가 항체 약물입니다. 글로벌 치료용 항체 약물 시장의 가치는 약 1,152 억 달러에 달하며, 2019 년 말까지 매출은 1,500 억 달러에 이를 것으로 예상됩니다. 2025 년까지 최대 3000 억 달러가 될 것으로 예상됩니다.

 

현재 항체 의약품의 시장 점유율은 Genentech(30.8 %), Abbvie(20.0 %), Johnson & Johnson(13.6 %), Bristol-Myers Squibb(6.5 %), Merck Sharp & Dohme(5.6 %), Novartis(5.5 %), Amgen(4.9 %) 등 7개 바이오 의약 업체가 주도하고 있으며 다른 업체는 13 %를 차지했습니다.

인간화 항체의 성공적인 개발은 항체의 임상 내성을 크게 향상시켰으며 치료용 항체의 광범위한 임상 적용에 대한 문을 열었습니다. 현재 승인된 치료용 항체는 완전 인간화 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 뮤린 항체 등 항체 인간화 정도에 따라 분류되어 각각 51 %, 34.7 %, 12.5 %% 및 2.8 %를 차지하고 있습니다.

 

치료용 항체 연구 개발의 향후 발전 추세는 무엇입니까?

치료용 항체 분야는 엄청난 발전과 응용 가능성을 가지고 있습니다. 전통적으로 항체 약물은 주로 종양, 자가 면역 질환 및 전염병의 임상 치료에 사용됩니다. 특정 특수 질환의 병원성 과정에 관여하는 특정 특이성 단백질이나 분자의 분자 메커니즘을 심층적으로 밝혀낼 수 있다면 보다 널리 사용되는 보다 효과적이고 구체적인 치료용 항체를 개발하는 데 도움이 될 것입니다.

 

치료용 항체 연구 및 개발의 향후 발전 추세는 크게 두 가지로 나눌 수 있는데, 첫 번째 유형은 질병 치료에 직접 적용되는 naked antibady입니다. 예를 들어 종양 항체의 치료는 ADCC/CDC 및 기타 관련 경로를 매개함으로써 종양 세포를 직접 공격하여 세포 아폽토시스를 유발하거나, 종양 세포 성장 미세 환경을 공격하거나, 면역 체크포인트 분자를 공격합니다. 이러한 항종양 과정에서 항체는 자연 살해 세포 또는 다른 면역 세포를 동원하여 종양 세포를 파괴하는 역할을 합니다.

 

두 번째 유형의 항체 약물은 항체의 추가 처리 및 변형을 통해 질병 치료의 가치를 높이는 목적을 달성합니다. 일반적으로 사용되는 항체 변형 방법 및 전략에는 항체-면역 사이토킨 접합체, 항체-화학적 약물 접합체, 항체-라디오 누클리드 접합체, 이중 특이성 항체, 면역 리포솜 및 키메라 항원 수용체 세포(CAR-T) 요법 등이 있습니다. 항체-면역 사이토카인 결합은 항체와 특정 사이토카인의 융합을 통해 사이토카인 전달의 특이성을 향상시키는 것을 목표로 합니다. 항체-약물 접합체는 종양 표적을 특이적으로 인식할 수 있는 항체에 의해 소분자 약물과 결합되어 소분자 약물의 특이성과 효과를 높이고 비 표적 세포에 대한 독성 효과를 감소시킵니다. 항체와 방사성 핵종의 조합은 또한 종양 치료에서 방사선 요법의 특이성 효과를 증가시킵니다.

 

최근, 이중 특이성 항체의 개발은 항체 치료에 새로운 전략과 새로운 기회를 제공했습니다. 이중 특이성 항체는 단백질 공학 기술을 사용하여 두 개의 항원 결합 도메인(예: Fabs/scFv)을 서로 연결하여 하나의 항체가 동시에 두 개의 다른 항원을 인식할 수 있도록 합니다. 따라서 유전자 편집 기술의 도움으로 하나의 항체는 원래 두 항체의 단순한 혼합물이 아닌 질병 치료에 새로운 기능을 할 수 있습니다. 대부분의 이중 특이성 항체 설계 전략은 병원성 표적에 대한 면역계에서 두 개의 세포 독성 효과기 세포를 결합하는 것을 기반으로 합니다. 현재, 2 개의 이중 특이성 항체가 임상 적용에 들어갔는데, 하나는 B 세포 급성 림프구성 백혈병(ALL) 치료를 위한 표적 CD3 및 CD19 항체에 대한 것이고 다른 하나는 활성화된 혈액 응고 인자 IX 및 X의 이중 특이성에 대한 것으로 A 형 혈우병를 치료하는 데 사용되는 IgG 항체입니다. 동시에 약 85 개의 이중 특이성 항체가 임상 시험에 들어갔으며 약 86 %는 항종양 치료의 효과를 평가하기 위한 이중 특이성 항체입니다.

 

치료용 항체에 대한 초기 연구 및 개발은 임상 적용에 더 적합한 항체 결합, 기능 및 약물 특성을 개선하는 방법에 초점을 맞추었습니다. 예를 들어, 항체 가변 영역의 인간화 정도와 그 친화성 성숙도를 어떻게 개선하는지, 또는 다른 치료 효과를 가진 항체 단편(Fab 및 scFv)을 개발하는 방법입니다. 그 후, 이 분야의 연구는 항체의 Fc 기능을 개선하는 방법, 예를 들어 항체의 ADCC, ADCP (항체 의존적 세포 식균 작용), CDC 또는 비활성화된 Fc 기능을 개선하는 방법으로 바뀌기 시작했습니다. 항체 Fc 공학은 항체의 특이성 활성을 높이고 유효 기간을 연장하는 데 매우 중요한 도구가 되었으며 항체 약물 사용과 잠재적인 부작용을 줄이는 목적을 달성할 수 있습니다.

 

또한, 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법은 항체와 T 세포가 결합된 또 다른 기술적 응용 분야입니다. T 세포를 특정 표적에 표적화함으로써 종양 세포를 파괴하는 목적이 달성됩니다. CAR-T 세포는 항체 가변 영역(예: scFv)을 T 세포 활성화 관련 분자와 융합하여 구성됩니다. 2017 년 FDA는 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 성인 거대 B 세포 림프종의 임상 치료를 위한 최초의 CAR-T 세포 치료제를 승인했습니다.

 

단일 B 세포에서 인간 항체를 분리, 스크리닝 및 개발하는 것도 항체 연구 개발 분야의 새로운 추세이며 감염성 질환 치료를 위한 새로운 연구 분야가 될 수 있습니다. 단일 B 세포 불멸화 프로세스의 EBV 형질 감염을 통해 인간 항체 기술을 개발하는 이점은 잠재적으로 효율적인 인간 항체를 신속하게 분리하고 복제하는 데 소량의 인간 말초 혈액 세포만 필요하다는 것입니다. 최근 코로나19 감염의 출현과 같은 새로운 병원성 요인의 위험에 직면하여 면역 요법 또는 다양한 조합 항체 라이브러리의 신속한 개발이 훨씬 더 실용적입니다. 단일 B 세포 분류 기술은 이러한 목적에 가장 이상적인 선택입니다. 현재 단일 B 세포 방법의 적용은 항바이러스 인간 항체를 성공적으로 개발했습니다. 예를 들어, 항뎅기 바이러스, 항지카 바이러스, 항에볼라 바이러스, 항 HIV 바이러스 및 항 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV)의 인간 유래 항체가 있습니다. 이러한 인간 항체의 대부분은 현재 여러 단계에서 임상 시험 중입니다(I / II / III상).

 

그러나 지금까지 단일 B 세포 기술로 개발된 FDA 승인 인간 항체는 임상 응용 분야에 진입하지 않았으며 이 기술은 여전히 관련 문제를 극복해야 하는 도전에 직면해 있습니다. 예를 들어 항원 표지 기술, 항원 구성 분류 및 항체 프라이머 디자인 복제 등이 있습니다. 차세대 NGS 시퀀싱 기술, 새로운 진단, 약동학 응용 및 임상 치료 발전을 결합하여 단일 B 세포 기술을 통한 인간 항체 개발도 매우 강력한 도구가 될 것이고 희귀한 특성을 가진 치료용 항체의 발견을 실현하여 미래 세대의 치료용 항체 연구 및 개발의 설계 수요와 목표를 충족시킵니다.

 

최근에는 질병을 치료하기 위한 다중 항체 조합(항체 칵테일 요법)의 임상 적용도 특정 특수 질환의 항체 치료 발전 방향으로 간주됩니다. 이 소위 말하는 항체 칵테일 요법은 원래 종양이나 전염병에서 동일한 표적의 다른 에피토프를 표적으로 하는 전략에 기반을 두고 있습니다. 이러한 치료법은 사용되는 항체의 양을 잠재적으로 줄이는 동시에 여러 항체의 시너지 효과를 증가시켜 질병 치료의 효과와 안전성을 향상시키는 데 도움이 됩니다. 따라서 항체 칵테일 요법의 개발은 각 항체의 특이성, 통제 가능한 품질 및 낮은 부작용을 최대한 활용할뿐만 아니라 다중 항체 결합 부위의 장점, 강한 친화성 및 낮은 탈출 가능성 등 장점으로 인간 항체 약물 개발에 유익한 보충 역할을 하고 있습니다.

 

White Paper on Human Antibody Discovery Research

인간 항체를 발현하는 마우스 모델의 확립은 치료용 항체 약물 개발을 위한 신뢰할 수 있고 대체할 수없는 플랫폼을 제공합니다. 본 White Paper에서 당사 전문가들은 항체 약물 개발의 전체 프로세스를 검토하고 인간 항체 마우스 모델 생성에 사용되는 다양한 전략을 분석합니다.

 

Outline of Contents

● How are Therapeutic Antibodies Developed?

● Important Considerations in the Humanization of Antibodies

● Human Antibody Discovery Using In-vivo Mouse Models

● Leveraging Humanized Mice for Human Antibody Discovery

 

Cyagen은 TurboKnockout® , RMCE와 BAC 기술을 사용하여 인간 항체 유전자를 발현하는 LFKI(large fragment knock-in) 인간화 마우스 모델을 생성할 수 있습니다.

 

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