치료 분야에서 단일클론항체(mAbs)는 병리학적 세포의 매우 정확한 표적화를 제공하고 질병 치료에서 부작용을 감소시켜 임상 연구에서 널리 사용되었습니다. 실험용 마우스는 항체 약물 개발에 널리 사용되는 모델로 인간 항원에 대한 면역 내성이 낮고 조작이 용이하다는 장점이 있습니다. 그러나 마우스유래항체에 의한 인간 거부 반응은 이러한 항체 요법의 안전성과 효능에 심각한 영향을 미칩니다. 따라서 마우스유래항체의 인간화는 주요 제약 회사들이 항체 치료 연구의 주요 한계를 해결하기 위한 초점이 되었습니다.
인간 항체 생산의 급속한 발전과 함께 유전자 편집 기술을 사용하여 인간 항체를 가진 인간화된 마우스를 만드는 것은 항체 신약 발견에서 중요한 주제가 되었습니다. 그러나, 인간 항체 Ig 유전자의 큰 게놈 영역으로 인해 인간 항체를 발현하는 인간화 마우스의 제작은 매우 도전적입니다. 따라서 동물 모델, 특히 1Mb보다 큰 유전자의 경우, 큰 단편 인간 항체 유전자 삽입을 달성하는 것은 여전히 매우 어려운 일입니다.
Cyagen TurboKnockout®, RMCE 및 BAC 기술로 항체 약물 개발 프로세스 가속화
Cyagen은 TurboKnockout®, RMCE와 BAC 기술을 사용하여 인간 항체 유전자를 발현하는 LFKI(large fragment knock-in) 인간화 마우스 모델을 생성할 수 있습니다.
Cyagen에 의해 성공적으로 제작 완료된 수천 개의 knock-in 마우스 모델 프로젝트의 데이터를 분석하여, 우리는 Cyagen의 유전자 편집 기술이 큰 게놈 영역 편집의 어려움을 극복하는 경험과 교훈을 얻었으며 이는 후속 프로젝트에 대한 참조를 제공합니다.
TurboKnockout® (ES) cell targeting 기술을 기반으로, 우리는 RMCE-based 기술(BAC 융합 및 3개의 targeting round 포함)을 사용하여 최대 300kb의 영역에 대한 LFKI (large-fragment knockin) 인간화 및 유전적 변형을 달성했습니다!
중요한 것은 ES 세포 수준에서 다단계 BAC 재구성을 통해 프로젝트 주기를 크게 단축할 수 있어 연구 시간과 프로젝트 비용을 크게 절감하고 항체 발견 속도를 높일 수 있다는 것입니다.
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1) TurboKnockout® Gene Targeting 기술이란?
Cyagen의 TurboKnockout® Gene Targeting 서비스는 전통적인 배아 줄기(ES) 세포 매개 표적화 기술을 기반으로 하며 복잡한 유전자 모델링 프로젝트에 사용될 수 있습니다. 또한, 큰 게놈 영역의 정확한 유전적 변형이 있는 C57BL/6 또는 BALB/c 마우스 모델을 제공할 수 있습니다. 이 독점적인 유전자 타겟팅 방식은 최소 2세대의 번식 시간을 줄이며 업계 표준에 비해 생산 시간을 4~6개월 단축합니다.
2) RMCE (Recombinase-Mediated Cassette Exchange) 및 BAC란?
Recombinase-Mediated Cassette Exchange(RMCE)는 부위 특이적 재조합을 구현하여 고등 진핵 게놈의 체계적이고 반복적인 변형을 달성합니다. RMCE(Recompinase-mediated cassette exchange) 접근법은 큰 유전자 단편의 삽입을 위한 강력한 도구로 조건부, 리포터 및 형질전환 마우스 모델을 효율적으로 생성하는 데 사용될 수 있습니다. RMCE는 관심있는 유전자의 효율적인 transfer를 제공하고, 인간화된 마우스 모델을 생성할 수 있도록 쉽게 조정되며 마우스에서 인간 발현 패턴을 재현합니다.
박테리아 인공 염색체 (BAC)는 300kb 이상의 exogenous DNA를 수용할 수 있는 low-copy벡터입니다. BAC 재조합을 통해 더 큰 유전자와 조절 서열이 도입될 수 있으며 이는 내인성 유전자의 발현 패턴에 더 가깝습니다.
인간 항체를 발현하는 마우스 모델의 확립은 치료용 항체 약물 개발을 위한 신뢰할 수 있고 대체할 수없는 플랫폼을 제공합니다. 본 White Paper에서 당사 전문가들은 항체 약물 개발의 전체 프로세스를 검토하고 인간 항체 마우스 모델 생성에 사용되는 다양한 전략을 분석합니다.
- ● How are Therapeutic Antibodies Developed?
- ● Important Considerations in the Humanization of Antibodies
- ● Human Antibody Discovery Using In-vivo Mouse Models
- ● Leveraging Humanized Mice for Human Antibody Discovery
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Humanized Mice Generation Process
Advantages of Cyagen Human Antibody Mouse Models Platform
