면역 치료 핫 타겟 CD28

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면역 검사점은 면역세포가 보유한 그룹들이 면역응답의 지속성을 조절하고 제어하는 동시에 자기내성을 유지하는 신호통로 분자를 말한다. 면역 검사점은 자극적이거나 억제적일 수 있다. 면역 응답의 효능은 공자극(costimulation) 신호와 공동발현억제(cosuppression) 신호 사이의 미묘한 평형에 의해 결정된다. 항원성의 MHC/펩타이드 복합체와 T세포 수용체 상호작용 유도의 신호전달은 T세포 활성화의 선결조건이지만, 단독으로 T세포 반응을 작동시키기에는 충분하지 않다. 공자극분자의 진일보한 신호전도는 T 세포의 최적 시동, 증폭, 분화에 매우 중요한다.

초기 T세포의 주요한 공자극 수용체는 CD28이다. 이것은 구성형으로 표현되며 MHC-TCR의 주활성 신호를 증강시키는 주요 보조 신호다. CD28과 CTLA-4는 높은 동원성을 가지고 있으며 동일한 배합체인 CD80과 CD86(B7-1과 B7-2)을 가지고 있다. CD28은 활성화 신호를 전달하여 T세포를 활성화하고, CTLA-4는 억제 신호를 T세포에 전달하여 T세포가 다른 세포를 살상하지 않도록 종양세포를 포함한다. CTLA-4는 CD28보다 배합체와의 친화력이 높아 CD28의 T세포 활성화 작용을 차단하는 경쟁을 하게 된다. T세포가 활성화되는 과정에서 CD86을 우선적으로 표현하며 CD28과의 결합에서 CD86은 CD80보다 뛰어난 결합능력을 보이며 T세포의 활성화에 도움을 준다. 실제 T세포를 자동차 운전과 비교할 수 있다. 점화스위치(TCR-CD3나 신호1로 신호를 보내는 것)를 켜는 것도 중요하지만 자동차를 운정하려면 가속기(공자극costimulation 수용체 신호나 신호2)를 밟아야 한다. 차가 달리기 시작하면 속도를 낮추거나 정지하기 위해 브레이크 (공동발현억제cosuppression신호수신기) 를 밟아야 할 수도 있다. 운전과 T세포 활성화 사이의 이런 유비를 흔히 T세포 활성화의 점화-가속-브레이크 모델이라고 한다(그림1).

그림 1. CD28 및 CTLA-4는 초기 T세포의 활성화를 조절한다.초기 T세포의 시작 활성화는 동원 TCR과 펩타이드-MHC 복합체의 결합으로 발생한다(신호1, "점화").T세포의 안정적 활성화는 신호 1 외에도 CD28과 그 배합체인 CD80/CD86의 결합(신호 1→2, 가속)이 필요한다.T 세포가 활성화되면 CD80／CD86 과 친화력이 높은 CTLA-4 수용체는 T 세포 표면에서 유도되어 활성화 ("제동") 를 억제한다.이 모델은 흔히 T세포이 활성화한 점화, 가속, 브레이크 모델로 불린다.

CD28은 면역글로불린 초가족 중 하나입니다. T세포 특이성을 위해 이황 결합으로 연결된 동원이합체(dimer) 표면 당단백질이다. 설치류의 거의 모든 T세포, 대부분의 사람 CD4+T세포, 그리고 절반의 외주혈 CD8+T세포에서 발현된다. 늦은 헤어에 대한 과민반응과 Tc 매개체의 세포독 작용에 대한 면역조절 작용이 있다. CD28과 그 배합체 사이의 상호작용은 높은 수준의 IL-2와 생존 인자의 발생을 촉진하여 T세포 응답의 작동을 초래한다. CD28은 상호보완결정영역(CDR)3에 존재하는 MYPPPY 기순(그림2)과 그 상동（Homology)의 배합체인 CD80과 CD86을 통해 상호작용한다.CD28 은 Ligand 결합점 근처에 독특한 G 체인 주머니를 가지고 있다. 이 주머니는 장기이식거부 및 자가면역질환에 대한 잠재적 치료 화합물을 연구하는 데 사용될 수 있다.

그림2. 다중 서열 비교 의 결과 는 관건 유전자 서열 을 밝혀냈는데, 이 유전자 서열 는 T 세포 활성화 의 공자극 수용체 의 기능 을 명확히 하는 데 매우 중요한다.단클론 항체(monoclonal antibody)과 double-antibody은 이미 일정한 임상 치료 효과를 나타냈지만, 많은 종양 치료 분야의 문제는 여전히 해결할 수 없다.예를 들어, double-antibody이 T세포의 활성을 충분히 활성화시키는데 부족한다. T세포 종양 제거 효과가 뚜렷하지 않다. 환자 체내의 T세포 자체가 활력이 부족하여 double-antibody의 우위를 완전히 나타낼 수 없다.이런 문제에 대해서 과학자들은 여러 가지 방법으로 해결하려고 시도한다. 이중 하나는 double-antibody에 추가적으로 하나의 사슬을 추가하려는 시도이다. 이 사슬은 T세포가 CD28 신호를 모두 공자극하는 것으로 T세포의 종양 제거 효과를 높일 수 있다.

CD28 표적에 대해 초기에 설계된 약물은 활성화 후 심각한 인자 폭풍 부작용을 일으켜 이 표적의 연구가 빙점으로 떨어졌다. 2020년 5월 Sanofi는 SAR442257의 임상연구를 개시하였으며, SAR442257은 CD38/CD28/CD3 삼특이성항체이다.CD3 항체는 T세포를 모집한다. CD28 저친화력 항체(독성이 낮음)는 T세포의 활성화를 위한 2중 공자극 신호를 제공하여 T세포의 활성화 능력을 증대시킨다.앞으로 3특이성 항체가 항암 면역치료의 새로운 활로를 마련할 전망이다.

 참고 문헌:.

1. Nandi D, Pathak S, Verma T, et al. T cell costimulation, checkpoint inhibitors and anti-tumor therapy[J]. Journal of Biosciences, 2020, 45(1).

2. Lan Wu et al. Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through Tcell receptor co-stimulation. Nature Cancer (2019).

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