유전자 치료에 대한 아이디어는 무엇입니까? 일반적으로 유전자 증강, 유전자 침묵, 유전자 편집 및 유전자 자살의 네 가지 유형으로 나눌 수 있습니다. (유전자 자살은 주로 종양 세포를 파괴하는 종양 용해성 바이러스에 사용됩니다).
유전자 돌연변이 또는 중요한 단편의 결실로 인한 유전자 기능 상실로 질병이 발생하는 경우 채택된 전략은 유전자 증강 요법(gene augmentation therapy)입니다. 즉, 정상적인 기능을 가진 유전자를 벡터를 통해 질병에 걸린 조직이나 장기에 도입하고 정상적인 유전자 발현의 산물을 보완해 조직과 장기의 기능을 회복시킵니다.
이러한 유형의 질병의 전형적인 성공 사례는 척수성근위축(脊髓性筋萎縮, spinal muscular atrophy, SMA) 치료입니다. SMA는 SMN1 유전자가 돌연변이가 발생해 정상 기능 단백질의 발현 손실로 인해 발생합니다. 따라서 정상 SMN1 유전자의 도입이 가장 쉽게 생각할 수 있는 치료법입니다. 다행히 벡터 AAV9은 SMN1 유전자의 cDNA를 세포에 전달할 수 있어 2019년에 SMA에 대한 유전자 치료법을 FDA의 승인을 받아 출시했습니다. 가격이 비싸지만 지금까지 치료 효과에 대한 만족도는 여전히 매우 높습니다. 현재 이 전략은 주로 기능성 단백질의 전달, 성장 인자, 사이토카인 및 자가 포식 활성화와 관련된 유전자에 주로 사용됩니다.
돌연변이 유전자가 너무 커서 벡터가 수용할 수 없다면 어떨까요? 이때 채택된 솔루션은 가변적 절단이며 이 방법은 뒤쉔 근육 영양장애(Duchenne muscular dystrophy) 치료에 큰 성공을 거두었습니다. 과학자들은 안티센스 뉴클레오타이드(ASO)를 사용하여 단백질 mRNA의 번역을 직접 방해하여 돌연변이 엑손이 번역될 수 없게 함으로써 nonsense 및 frameshift mutation으로 인한 단백질 기능 상실을 방지합니다.
질병이 유전자의 우성 돌연변이에 의해 유발된 경우, 즉 유전자가 바람직하지 않은 기능을 획득하여 세포 또는 조직 및 기관의 기능 장애를 유발하는 경우, 우리가 해야 할 일은 돌연변이 또는 비정상 유전자의 기능을 억제하는 것입니다. 이 방법은 유전자 침묵(gene silencing therapy)이라고 합니다. 여기에서 가장 대표적인 예는 종양 세포에서 종양 유전자 돌연변이의 구성적 발현으로, 질병을 유발하는 유전자의 기능과 발현을 억제하기 위해 유전자 치료가 필요합니다. 헌팅턴병, 척수소뇌실조증(spinocerebellar ataxia, SCA) 등과 같은 많은 polyglutamine(PolyQ) 관련 질환도 독성 단백질의 발현을 줄이기 위해 수 많은 RNAi 요법을 시행하고 있습니다. 물론 앞서 언급한 ASO는 역시 유전자 침묵 기능을 가지고 있지만 일반적으로 siRNA, shRNA, miRNA를 사용하는 방법은 발현 억제 효과가 더 강하고 유효 시간이 더 길습니다.
유전자 치료에 유전자 편집 기술을 적용하는 것은 CRISPR/Cas9 기술의 발전과 불가분의 관계가 있습니다. 이 기술의 발전으로 인해 유전자 편집 시간이 크게 단축되고 비용이 크게 절감되며 난이도가 대폭 감소합니다. 이 기술은 열성 질환이든 우성 질환이든, 치료 유전자가 길든 짧든, in vitro이든 in vivo이든, 이론적으로 유전자 편집 방식으로 해결할 수 있습니다. 유전자 편집은 다음 네 가지 전략으로 나눌 수 있습니다.
희귀질환 연구에서 유전자 편집 응용
현재 혈우병, 뒤쉔 근이영양증, 선천성 면역 결핍, B 형 간염, 낭포성 섬유증과 같은 희귀질환은 모두 유전자 편집을 기반으로 한 유전자 치료 R&D 파이프 라인을 가지고 있습니다. Cyagen의 성숙한 유전자 편집 플랫폼은 맞춤형 희귀질환 관련 동물 모델을 제공할 수 있으며 필요하신다면 +86 20-31601779 또는 service-apac@cyagen.com으로 연락 부탁드립니다.
>> Check here to learn more about Cyagen Rare Disease Model Program.
