PK/PD 평가를 위한 인간화 마우스

Model Description

Background: C57BL/6N

Double Humanized Neonatal Fc Receptor (FcRn)/Serum Albumin (SA) -AlbuMus^TM Model

지난 10년간 개량형 바이오 제제를 개발하는 데 있어서 가장 큰 도전은 단백질 제제 요법의 약물동태학 특징을 높이는 것이었다.

치료성 단백질 약물을 인간화 알부민과 융합 또는 커플링을 통해 이들의 반감기를 몇 분에서 몇 시간, 몇 시간에서 며칠로 늘릴 수 있다. 알부민 관련 약물의 반감기가 길어지는 원인은 다음과 같다.

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  인간 알부민과 신생아 Fc 수용체(FcRn)의 높은 친화적 결합은 단백질 약물 분자가 신장에서 제거되지 않고 세포 안에까지 수송되도록 보호할 수 있다.
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  마우스와 사람 간 SA/FcRn의 상호작용에 큰 차이가 존재하며 이로써 마우스를 임상전 모델로 사용하여 알부민과 결합한 단백질 약물의 약물동태학 검사를 제한하였다.

이와 같은 임상전 약물 대사 예측에 사용되는 SA와 FcRn 이중 인간화 마우스는 후보 약물의 반감기를 비교적 정확하게 예측할 수 있다.

AlbuMus^TM Strain 설명:

과거에 제작된 알부민 인간화 모델에서 hSA의 발현은 정상적인 생리 수준 및 발현 모드에 부합하지 않았다. 알부민 복합물의 성숙 과정 및 FcRn의 발현과 조절 모드와의 심층 분석을 통하여 SA/FcRn의 이중 인간화 모델을 제작하였으며 이 모델의 hSA 생리 수준과 hFcRn의 발현 모드는 정상적인 생리 수준에 부합한다.

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  인간화 SA와 인간화 FcRn은 각자 내인성 마우스의 프로모터에 의해 구동되어 마우스 체내 대응하는 유전자 발현을 대체하였다.
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  AlbuMus^TM 마우스에서 인간 알부민의 발현은 정상적인 생리 수준(1.5-6 g/dL)에 있으며 혈액 화학 검사에서 마우스 체내 인간 알부민의 발현은 정상이다.
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  AlbuMus^TM 마우스의 혈액 화학 실험 데이터는 야생형과 유사하다.
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  AlbuMus^TM 마우스 모델은 정상적인 알부민 관련 약물과 바이오 제제에 필요한 자가 인간 수용체/리간드 상호작용을 나타냈다(이들의 반감기는 비인간 영장류에서 얻은 데이터와 연관됨).
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  AlbuMus^TM 마우스는 인체의 생리적 상태를 시뮬레이션하였기 때문에 SA와 가역적으로 결합하는 단백질 관련 약물 및 일반 약물의 바이오 제제 개발에 널리 활용되고 있다.
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  이중 인간화 FcRn/알부민 마우스 모델은 알부민 관련 약물의 PK/PD를 연구하는 독특한 도구이다.

모델 검증

● FcRn 발현 검사

그림 1. hFcRn은 정상적인 생리적 발현 구비

(위 그림) hSA/hFcRn 마우스 조직 표본 중 십이지장(Du), 공장(Je), 회장(iLe), 대장(Li), 간(H), 신장(K), 폐(Lu)에서 hFcRn의 발현을 qPCR법으로 분석한다. (아래 그림) hSA/hFcRn 마우스(큰 그림)와 야생형 마우스(작은 그림)에서 hFcRn의 면역조직화학염색. 야생형 마우스는 FcRn에 대해 교차 반응이 없다(작은 그림).

 

● 기능 검사

그림 2. 당사의 hSA/hFcRn 마우스에서 인간 알부민과 결합한 약물의 반감기가 연장된다.

(좌측 그림)알부민과 결합 약물1: hFcRn에 대한 친화력 저하; (우측 그림)알부민과 결합 약물2: hFcRn에 대한 친화력 높음

 

그림 3. 야생형 마우스에 비해 Veltis^®와 결합된 약물(Exenatide)의 AlbuMus^TM 마우스 체내 반감기가 2배로 연장되었고; AlbuMus^TM 마우스에서 HB-Veltis^®와 커플링된 Exenatide(Veltis^®HB)의 반감기는 1세대 기술로 커플링된 Exenatide(Veltis^®NS)의 반감기보다 2배 연장되었다. 따라서 이 화합물의 반감기가 연장된 것은 인간 FcRn에 대한 Veltis^®의 친화력을 높였기 때문이다.

 

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Model Resources

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