녹아웃(KO) 마우스 | Cyagen Korea

Cyagen은 매주에 업데이트하는 'Weekly Research Model' 칼럼을 통해 마우스 모델 한 가지를 소개하여 다양한 질환 마우스 모델에 대한 이해를 돕고자 한다. 오늘 소개할 내용은 ApoE 유전자 녹아웃 마우스에 관한 것이다.

 

배경 소개

ApoE는 지질 입자와 관련된 단백질의 일종인 아포지질단백질 E를 암호화하며 아포지질단백질 E는 유상지립의 수송을 담당한다. 아포지질단백질 E는 특정된 간과 말초세포 수용체와의 결합은 글리세린이 풍부한 지단백 성분의 정상적인 분해와 대사에 매우 중요하다. ApoE는 초저밀도 지질단백질(VLDL)과 고밀도 지질단백질(HDL)의 구성 부분으로 콜레스테롤 수송에 관여한다. 인간의 지질단백질 계보와 반대로 마우스는 체내 HDL이 높은 반면 저밀도 지질단백질(LDL) 함량이 낮으며 콜레스테롤은 주로 HDL에 존재한다. 이 유전자의 돌연변이는 가족성 지단백 혈증이나 III형 고지방단백혈증(HLPIII)을 일으킨다. 또한 죽상동맥경화증과 알츠하이머병도 이 유전자의 다형성과 밀접한 연관이 있다.

 

ApoE 유전자 녹아웃 마우스 표현형

Homozygous ApoE 녹아웃 마우스는 ApoE 단백질이 결핍하고 마우스 발육이 정상이나 총혈장 콜레스테롤 수준이 유의미하게 증가하고 자발적인 죽상동맥경화증 병변이 나타난다. 이 모델은 ApoE의 지질대사, 죽상동맥경화와 신경손상에서의 작용에 대한 연구 및 죽상동맥경화 과정을 변화시킬 수 있는 중재치료법 연구에 사용할 수 있다.

 

그림1. ApoE 유전자 녹아웃 마우스에서 말초 ApoE 결핍으로 지단백 입자의 증가 초래[1]

 

ApoE 유전자 녹아웃된 후 콜레스테롤은 VLDL에 주로 분포되며 그것이 가진 대량의 콜레스테롤이 세포 표면의 지단백질 수용체와 결합 후 분해되지 못하며 축적 발생하여 죽상동맥경화증을 유발한다. 연구 결과에 따르면, ApoE-/- 마우스는 고콜레스테롤혈증(300~500mg/dL)을 자발적으로 형성할 수 있으며 정상적인 식이 조건에서도 현저한 죽상동맥경화증이 발생하였다. 고지방/고콜레스테롤의 죽상동맥경화증을 유발하는 음식은 혈장 콜레스테롤 수치를 1,000mg/dL 이상으로 상승시켜 죽상동맥경화증 진행을 가속화시킨다. ApoE-/- 마우스는 혈장 내 트리글리세린 수치도 정상 마우스보다 68% 높았으며, 나이와 성별의 영향없이 HDL은 정상 마우스의 45%에 불과했다. 이와 같은 마우스의 병변 부위는 주로 대동맥근부, 대동맥궁, 무명동맥, 대동맥 가지 및 신장동맥의 분지에서 발생한다. 정상적인 식이 조건에서 초기 포말세포 병변은 10주내에 발생할 수 있다. 15주후에는 죽상동맥경화증으로 발전했으며 20주 후에는 말기섬유병변으로 발전하였다. 고지방/고콜레스테롤 식단은 콜레스테롤 결정화 촉진, 핵심 괴사, 칼슘화 형성을 포함한 질병 과정을 가속화한다.

 

연구 응용

1. 담배 연기 접촉  위해 감소 배경에서 심혈관과 호흡기 질환 연구

죽상동맥경화증은 만성질병으로, 그중에서 전신성 염증은 동맥내막에 플라크가 쌓이게 되는 기초이다. ApoE/  마우스의 전신 염증촉진 상태도 폐 염증, 기도 폐색, 폐기종 등의 특징을 가진 만성 폐쇄성 폐질환을 연구하는 좋은 후보이며 또한 흡연을 포함한 심혈관 질환과 공동의 위험 요인을 가진다.

 

그림 2. 지질 불균형, 내피 기능 장애는 전신성 염증이 ApoE-/- 마우스(와 인간)의 죽상동맥경화증과 폐 염증의 발전을 함께 결정하였다. [3]

 

2. 심혈관 기능에 미치는 영향 연구

죽상동맥경화증 마우스 모델과 마우스 체내 혈류동력학 측정 기술을 결합하면 심혈관 기능에 미치는 고콜레스테롤혈증 및/또는 죽상동맥경화증의 영향을 연구하는데 사용할 수 있다. 이것은 심혈관 기능이 손상된 마우스 모델에서 일산화질소, 활성산소, 노화와 식습관의 상호 작용을 연구하는 데 사용할 수 있다.

 

3. 죽상동맥경화증 발전과정의 중재치료법

영양 중재 연구: 서로 다른 음식물(영양 수준의 서로 다른 결핍 또는 증가)을 통해 플라크 형태 변화나 플라크의 불안정성을 초래할 수 있다.

약리 연구: 알려진 혈중 지질감소 약물은 ApoE-/- 마우스의 죽상동맥경화증 병변 면적에 영향을 주며 염증성 질병으로서 죽상동맥경화증에 대한 관심도 ApoE-/- 마우스 모델의 죽상동맥경화증 치료 약물에 대한 연구를 불러일으켰다.

 

ApoE 녹아웃 마우스를 이용하여 지질대사, 신경계통 및 면역계통 내 ApoE 작용 기전을 연구할 수 있을 뿐더러 많은 질병의 고유 모델 마우스와 교잡을 통해 ApoE와 질병 고유 신호 채널 간 어떤 상호작용 관계가 있는지를 찾아볼 수 있다. 따라서 ApoE 유전자편집 마우스는 질병의 병리를 탐색하고 해당 표적을 발견하는 데 있어 연구자들의 손에 없어서는 안 될 유용한 툴이 될 것이다.

 

Cyagen ApoE 녹아웃 마우스 대폭 할인!

 

Cyagen ApoE-/- 마우스, 식이 유도 서비스  관련 표현형 분석 서비스를 제공할  있으며 해당 할인 혜택도 받을 수 있으니 관심이 있으시면 연락 부탁드립니다.

 

Strain Name List Price (USD/head) 할인 가격 (USD/head)
ApoE $ 160 $ 120

 

약물 선별 및 평가를 위한 마우스

ApoE 마우스외에 Cyagen은 면역결핍 마우스, 면역 체크포인트 인간화 마우스, 알레르기 및 염증 연구에 사용되는 인간화 마우스, 리포터 마우스, PK/PD 평가를 위한 인간화 마우스 등 약물 개발 및 효능 평가를 위한 즉시 사용 가능한 다양한 마우스 모델을 제공하고 있습니다.

 

Category Strain Name
Immunodeficient Mice NOD-SCID, C-NKG, BRGSF, BRGSF-HLA A2
Mice with Human Immune System BRGSF-HIS
Single-targeted Immune Checkpoint Mice hPD-1, hCTLA-4, hGITR, hVISTA, hOX40, hCD28, hCD39
Double-targeted Immune Checkpoint Mice hPD-1&hVISTA, hPD-1&hCTLA-4, hCTLA-4/hLAG3, hPD-1/hTIM3
Inflammation & Allergy Humanized Mice hCD4, hIgE/hFcεR1, hTNF-α
Reporter Mice IL-4-IRES-eGFP (4get), Foxp3-IRES-mRFP (FIR), hGITR/Foxp3
Humanized Mice for PK/PD Research hFcRn/hSA - AlbuMusTM

>> 자세한 정보 알아보기

 

참고문헌:

1. Lane-Donovan C, Wong WM, Durakoglugil MS, Wasser CR, Jiang S, Xian X, Herz J. Genetic Restoration of Plasma ApoE Improves Cognition and Partially Restores Synaptic Defects in ApoE-Deficient Mice. J Neurosci. 2016 Sep 28;36(39):10141-50. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1054-16.2016. Epub 2016 Sep 28. PMID: 27683909; PMCID: PMC5039258.

2. Plump AS, Smith JD, Hayek T, Aalto-Setälä K, Walsh A, Verstuyft JG, Rubin EM, Breslow JL. Severe hypercholesterolemia and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice created by homologous recombination in ES cells. Cell. 1992 Oct 16;71(2):343-53. doi: 10.1016/0092-8674(92)90362-g. PMID: 1423598.

3. Lo Sasso G, Schlage WK, Boué S, Veljkovic E, Peitsch MC, Hoeng J. The ApoE(-/-) mouse model: a suitable model to study cardiovascular and respiratory diseases in the context of cigarette smoke exposure and harm reduction. J Transl Med. 2016 May 20;14(1):146. doi: 10.1186/s12967-016-0901-1. PMID: 27207171; PMCID: PMC4875735.

4. Vasquez EC, Peotta VA, Gava AL, Pereira TM, Meyrelles SS. Cardiac and vascular phenotypes in the apolipoprotein E-deficient mouse. J Biomed Sci. 2012 Feb 13;19(1):22. doi: 10.1186/1423-0127-19-22. PMID: 22330242; PMCID: PMC3306747.

5. Zhang SH, Reddick RL, Burkey B and Maeda N. Diet-induced atherosclerosis in mice heterozygous and homozygous for apolipoprotein E gene disruption. J Clin Invest 1994; 94: 937-945.

6. Jawień J, Nastałek P and Korbut R. Mouse models of experimental atherosclerosis. J Physiol Pharmacol 2004; 55: 503-517.

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